水飞蓟素(silymarin,SLY)是从水飞蓟(Silybum marianum(L.)Gaermer.)果实中提取分离得到的有效成分，为类黄酮混合物，其中水飞蓟宾为其主要活性成分，其他还有水飞蓟宁(silidianim)、水飞蓟丁(silichristim)、水飞蓟醇(silibonol)与水飞蓟宾互为种同分异构体。临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精引起的肝损害、代谢中毒性肝损伤、胆结石和脾脏病等。具有疗效好、副作用小等特点。开发该药物的口服制剂主要问题在于其水溶性差，溶出速度慢限制其吸收。为提高水飞蓟素的溶出速度，加快起效时间，改善其生物利用度，并制成适合大工业生产的新剂型，本文设计和研制了水飞蓟素分散片和软胶囊，并采用体内外不同方法对其进行了科学的评价。 紫外分光光度法用于制剂处方筛选和含量测定中水飞蓟素的定量分析，并结合高效液相法测定水飞蓟宾的含量，该法运用于水飞蓟素制剂处方前相关性质的研究和制剂的质量评价；体内研究中以水飞蓟宾为标准品，采用β-葡萄糖苷酸酶经16 h孵化后，以β-萘酚为内标，乙酸乙酯为提取剂，处理血样后进行高效液相法测定，以此为指标进行制剂的体内评价。上述方法准确、可靠、方便、快捷，方法学考察指标均满足测定要求。 在制剂处方研究前，对与口服固体制剂设计密切相关的原料药理化性质进行了考察。水飞蓟宾在H<,2>O，pH1.2的盐酸溶液和各种pH值的磷酸盐缓冲液中的稳定性测定结果表明在37℃条件下，水飞蓟宾在强酸性环境(pH值<3)、强碱性环境(PH值>8)中不稳定，尤其是在pH值大于9的强碱性环境中极不稳定，而在pH6～8范围内较为稳定；测定了水飞蓟宾在H<,2>O、pH1.2的盐酸溶液和各种pH值的磷酸盐缓冲液及各种亲水性表面活性剂中的平衡溶解度，其中37℃水飞蓟宾水中的平衡溶解度为51.06μg-mL<'-1>，在碱性缓冲液中溶解度增大，吐温80和泊洛沙姆188对水飞蓟宾有较强的增溶能力；水飞蓟宾在正辛醇-水中的分配系数为989.0，在不同pH的正辛醇／缓冲液系统中，水飞蓟宾在pH5.0缓冲液中表观油／水分配系数(P<,app>)最大；原料药的稳定性影响因素实验表明，在露置空气、光照、高湿及60℃条件下，水飞蓟素及水飞蓟宾的含量无明显变化。 考察影响分散片崩解时间的因素，在此试验结果基础上，以90 min水飞蓟素在水中累积溶出百分率为评价指标，运用四因素三水平正交试验设计筛选处方，确定其最佳用量：并结合实际情况，优化处方及制备工艺，最终确定处方。对其进行分散均匀性检查结果合格，以国内对照片(益肝灵片 )为参比制剂，比较不同介质中水飞蓟素与水飞蓟宾溶出度，结果表明分散片优于参比制剂。三批样品的重现性试验及稳定性加速试验结果表明，制备的水飞蓟素分散片处方稳定、质量可控，达到制剂的设计目的与要求。 考察水飞蓟素在不同基质中的溶解情况，大致选定基质，在保证内容物流动性和混悬效果的前提下，以溶出度为指标对各种处方进行了优化，研制了水飞蓟素软胶囊。三批样品的重现性试验及稳定性加速试验结果表明，制备的水飞蓟素软胶囊处方稳定、质量可控。 比较了水飞蓟素分散片、软胶囊和普通片三种制剂在家犬体内的差异性，建立了高效液相法测定血浆中水飞蓟宾药物浓度的方法，以市售普通片为参比制剂，采用三交叉给药，对自制水飞蓟素分散片和软胶囊进行了家犬体内药动学研究，水飞蓟素分散片(Testl)、水飞蓟素软胶囊(Test2)与普通制剂的t<,l/2>、T<,max>、C<,max>和AUC<,o-∞>值分别为：(2.2975±0.6690)h、(2.3441±0.7576)h和(1.9076±0.3262)h：(1.7500±0.2887)h、(1.2500±0.2887)h和(1.8750±0.2500)h；(0.52394±0.1753)μg·mL<'-1>、(1.4580±0.2570)μg·mL<'-1>和(0.49624±0.0746)μg·mL<'-1>；(3.0298±2.0035)μg·h·mL<'-1>、(6.3138±1.7457)μg·h·mIL<'-1>和(1.9564±0.8427)μg·h·mL<'-1>。以水飞蓟素普通片为参比，水飞蓟素分散片和水飞蓟素软胶囊的相对生物利用度分别为(179.32±165.35)％和(368.66±200.05)％，方差分析结果表明 AUC<,o-∞>和C<,max>个体间、周期间无显著性差异，制剂间存在显著性差异；双单侧t检验表明，三制剂间生物不等效。体内外相关性研究表明三种制剂在0.5％的吐温80溶液(w/v)中水飞蓟宾45min的溶出度与家犬口服三种制剂后水飞蓟宾的药时曲线下面积相关性好；而在水、盐酸溶液(9→1000)和pH6.8的磷酸盐缓冲液中水飞蓟素45min的溶出度与家犬口服三种制剂后水飞蓟宾的药时曲线下面积相关性好。我们推荐水飞蓟素口服制剂的体外溶出度标准为①按照《中国药典》2005年版附录XC溶出度试验第2法，以水或pH6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为50r.min<'-1>，水飞蓟素在45 min的溶出度不低于70％；或②按照《中国药典》2005年版附录XC溶出度试验第2法，以盐酸溶液(9→1000)作为溶出介质，转速为50 r.min<,-I>，水飞蓟素在45 rain 的溶出度不低于60％。