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研究目的:白血病干细胞(Leukemia stem cells,LSCs)是引起慢性髓细胞性白血病(Chronic myelogenous leukemia,CML)病人对酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKIs)耐药的最重要原因之一。靶向LSCs可能是克服TKIs耐药这一临床困境的重要策略。我们的研究发现,与正常CD34~+细胞相比,组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2在CML CD34~+细胞中高表达,因此,本文旨在探究EZH2在CML LSCs中的功能并阐明EZH2调控CML LSCs的作用机制。实验设计:用CML病人原代CD34~+干/祖细胞及BCR-ABL逆转录病毒诱导的CML小鼠模型分别在体外和体内评估EZH2小分子抑制剂GSK126或敲低EZH2对CML LSCs功能的影响;染色质免疫共沉淀技术(Chromatin immunoprecipitation,ChIP)研究靶基因启动子上EZH2及H3K27me3的募集情况。实验结果:我们的研究结果表明,EZH2抑制剂GSK126抑制其甲基转移酶活性不仅能抑制CML细胞的生长、诱导CML细胞发生凋亡,而且能选择性下调CML病人原代CD34~+细胞中LSCs的比例,但对正常人骨髓造血干细胞(Hematopoietic stem cells,HSCs)并无明显毒性作用;GSK126处理或敲低EZH2均能显著延长CML小鼠的生存期及降低CML小鼠体内LSCs的数量;机制方面,敲低EZH2可促进PTEN基因的转录,主要通过减少PTEN基因启动子上EZH2及H3K27me3的募集;在CML小鼠模型中敲低PTEN可部分逆转EZH2敲低引起的CML小鼠生存期延长及LSCs的减少。结论:EZH2在维持CML LSCs干性中发挥了关键作用,沉默EZH2引起的CML LSCs的抑制至少部分通过PTEN基因的上调。我们的研究提高了对表观遗传调控CML干细胞干性的认识,为GSK126应用于难治性CML的治疗提供了转化医学的依据。