【摘 要】
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骨肉瘤是骨骼中最常见的原发性恶性肿瘤,多发于儿童及青少年,致残致死率高,目前治疗模式下的肿瘤远处转移、肿瘤耐药等问题仍亟待解决。在骨肉瘤的发生发展过程中,许多miRNA的功能水平会失调,其中miR-22和miR-30d的表达水平被显著下调,因此这两种miRNA有希望成为骨肉瘤的治疗靶标。在基因治疗的流程中,递送载体是一个关键环节,聚阳离子基因载体,由于具备免疫原性低、分子结构设计灵活等优点,受到了
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骨肉瘤是骨骼中最常见的原发性恶性肿瘤,多发于儿童及青少年,致残致死率高,目前治疗模式下的肿瘤远处转移、肿瘤耐药等问题仍亟待解决。在骨肉瘤的发生发展过程中,许多miRNA的功能水平会失调,其中miR-22和miR-30d的表达水平被显著下调,因此这两种miRNA有希望成为骨肉瘤的治疗靶标。在基因治疗的流程中,递送载体是一个关键环节,聚阳离子基因载体,由于具备免疫原性低、分子结构设计灵活等优点,受到了研究者的广泛关注。但是阳离子聚合物还存在降解性能较差,细胞毒性较大的问题,针对这一问题,本论文通过异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)和胱胺(CA)进行开环反应,然后用乙二胺封端,最后得到了多羟基还原响应型阳离子聚合物TGIC-CA(TC)。在第一部分的研究中,利用TC递送miR-22,并且联合抗癌药物Volasertib用于骨肉瘤的治疗。首先利用氨基与环氧基的开环反应,通过“一锅法”制备了阳离子纳米聚合物TC,TC的粒径约200 nm,zeta电位约30 m V,在被还原后纳米结构被破坏,zeta电位降至5 m V左右。琼脂糖凝胶电泳实验结果显示,TC可在质量比1.5处完全包裹miRNA,在加入还原剂后,包裹能力明显下降,证明其具有还原响应性。骨肉瘤细胞(Saos-2)内的谷胱甘肽(GSH)含量约为成骨细胞(MC3T3-E1)的5倍,因此体外转染实验显示,TC在Saos-2细胞中的转染效率比MC3T3-E1细胞高两个数量级,随后TC介导的miR-22在体外实验中体现出了良好的肿瘤抑制效果,并且联合治疗组的效果最好,达到了协同效果。由于TC具有优异的降解性能,因此几乎无细胞毒性,可用于体内实验。体内实验在原位胫骨骨肉瘤和两种PDX骨肉瘤小鼠模型(耐化疗药和不耐化疗药)中进行,TC/miR-22不仅成功抑制了肿瘤增殖,还降低了肿瘤肺转移的几率,并克服了肿瘤耐药问题。在第二部分的研究中,利用TC递送miR-30d,用于原位胫骨骨肉瘤模型小鼠的治疗。体外抗肿瘤实验显示,miR-30d成功抑制了Saos-2细胞增殖与迁移,促进了Saos-2细胞凋亡,在体内抗肿瘤实验体现出初步的治疗效果。这是第一次将miR-30d应用于骨肉瘤的治疗,拓展了miRNA在骨肉瘤治疗领域中的应用。综上所述,本论文基于双硫键构建了还原响应型阳离子基因载体TC,并且分别通过递送miR-22和miR-30d取得了良好的骨肉瘤治疗效果,为骨肉瘤的治疗提供了新思路。
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