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目的:慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）近年来已成为一个重要的健康问题。根据流行病学研究,我国慢性肾脏病发病率为10.8%。随着CKD患者肾功能减退进入终末期肾脏疾病（end-stage kidney disease,ESRD）,需要进行如肾移植、腹膜透析或者血液透析等治疗以维持生命,严重影响了患者生存质量。而肾脏纤维化是所有CKD患者进展至ESRD的共同途径,其基本病理表现为肾脏小管间质中基质成分增加,同时肾脏间质中小管上皮细胞的损伤、基质过度累积最终会导致肾小管萎缩和梗阻、有效肾单位的丢失,最终导致肾脏滤过功能受损。目前肾脏纤维化过程的具体机制尚未完全明确。目前已有的研究表明,该过程可能与损伤导致的肾脏血管稀疏、肾脏小管上皮细胞合成的促炎因子增加导致的炎症细胞浸润以及细胞周期阻滞等因素导致的肾小管上皮细胞合成TGF-β1上调等。虽然既往研究中TGF-β/Smad通路是肾脏纤维化过程中重要通路,参与了成纤维细胞的激活以及细胞外基质的分泌过程。但是,单纯敲除TGF-β下游Smad3并不能减轻肾脏纤维化。因此寻找新的肾脏纤维化机制是十分必要的。近年研究发现天然免疫通路广泛参与了肾脏损伤修复以及肾脏纤维化的进程。有研究提示Toll样受体家族中TLR4受体及其下游通路参与了肾脏纤维化过程中。同时,针对c GAS-STING的研究结果提示,识别双链DNA的c GASSTING途径并不能区分内源性DNA和病毒以及细菌来源的DNA,因此参与了急性肾损伤和慢性肾损伤过程中炎症因子的释放以及炎症细胞,尤其是单核-巨噬系统的细胞在肾脏中浸润的情况。同时既往研究中,c GAS-STING途径识别异位DNA后不仅仅能通过TBK1磷酸化IRF3后促进IRF3转录靶基因如IFN-β、TNF-α等转录,还存在与其他通路如NF-κB、Hippo通路等,并通过此途径以及对于如内质网应激、线粒体自噬等生物学现象的调控等。本研究拟采用生物信息学分析技术分析测序数据寻找适合的天然免疫通路治疗靶点,并探究其可能参与肾脏纤维化的机制。随后通过分子生物学实验技术验证在测序数据中挖掘的结果并探究其可能作用机制。为肾脏纤维化寻找新的治疗靶点提供基础实验依据。后经过处理消除批次效应进行差异分析,获得差异表达基因进行生物学功能注释,通过生物信息学手段对数据处理后验证天然免疫通路中STING、IRF3、TBK1和IRF3转录靶基因（IFN-β、TNF-α、IL-6、CCL2）以及Hippo通路核心蛋白YAP和YAP/TEAD转录靶基因（CTGF、CYR61）与肾脏组织中纤维化相关基因（CollagenⅠ、fibronectin、α-SMA）表达的相关性。并验证IRF3和YAP基因表达的相关性。同时在叶酸导致的慢性肾脏病的动物模型中检测STING、IRF3、YAP以及肾脏纤维化和STING通路靶基因水平,用以验证基于生物信息学手段挖掘数据。方法:1、利用公开数据库GEO中慢性肾脏病患者肾活检组织测序数据,合并2、以人近端小管上皮细胞作为研究对象,通过分别对STING及其下游IRF3进行敲减实验以验证c GAS-STING通路对于YAP的调控方式,及其在肾小管换损伤纤维化模型中对于小管上皮细胞纤维化指标（CollagenⅠ、fibronectin、α-SMA）、炎症因子（IL-6、TNFα、IFN-β、CCL2）以及YAP/TEAD转录靶基因（CTGF、CYR61）表达影响的作用机制。随后在使用STING激动剂的同时敲减IRF3以验证STING对YAP调控的机制。3、使用STING小分子抑制C176干预慢性肾脏病动物模型,并同时对照使用YAP抑制剂维替泊芬,观察STING抑制剂C176作用相比较于单纯YAP抑制剂维替泊芬在缓解小鼠肾脏纤维化水平上是否存在差异。结果:1、STING在肾脏纤维化过程中与肾脏组织中纤维化相关基因（CollagenⅠ、fibronectin、α-SMA）表达呈正相关。IRF3在肾脏纤维化过程中与肾脏组织中纤维化相关基因（CollagenⅠ、fibronectin、α-SMA）表达呈正相关。IRF3在肾脏纤维化过程中与YAP表达呈正相关。2、敲低STING可以抑制马兜铃酸诱导的HK-2细胞细胞外基质分泌并减轻炎症,同时抑制了YAP/TEAD转录靶基因的升高。敲低IRF3可以抑制马兜铃酸诱导的HK-2细胞细胞外基质分泌并减轻炎症,同时抑制了YAP/TEAD转录靶基因的升高。敲低IRF3可以挽救STING激动剂诱导的HK-2细胞细胞外基质分泌并减轻炎症,同时抑制了YAP/TEAD转录靶基因的升高。3、C176和维替泊芬均可抑制叶酸导致的肾脏ECM分泌增加。C176降低了叶酸诱导肾脏纤维化模型肾脏中YAP蛋白水平。C176具有和维替泊芬相近的抑制YAP/TEAD转录靶基因水平能力。C176抑制了叶酸诱导肾脏纤维化模型中促炎因子转录和分泌。结论:肾脏纤维化过程中,STING激活可以通过IRF3途径促进YAP入核启动YAP/TEAD转录靶基因转录增高而促进肾脏纤维化。