【摘 要】
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目前,临床上常用的硼携带剂BPA和BSH,仍存在肿瘤靶向性不足的问题。因此,为了提升硼携带剂的靶向性,本研究采用十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐（BS-Cy P）作为硼源,牛血清白蛋白（BSA）作为药物载体,透明质酸（HA）作为靶向配体,制备了透明质酸偶联的BS-Cy P白蛋白纳米粒（BS-Cy P-NPs-HA）,希望开发出一种新型的高度靶向肿瘤的硼携带剂,为BNCT硼携带剂的开发提供新
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目前,临床上常用的硼携带剂BPA和BSH,仍存在肿瘤靶向性不足的问题。因此,为了提升硼携带剂的靶向性,本研究采用十二硼烷马来酰亚胺丙酰哌嗪七甲川菁硫醚盐（BS-Cy P）作为硼源,牛血清白蛋白（BSA）作为药物载体,透明质酸（HA）作为靶向配体,制备了透明质酸偶联的BS-Cy P白蛋白纳米粒（BS-Cy P-NPs-HA）,希望开发出一种新型的高度靶向肿瘤的硼携带剂,为BNCT硼携带剂的开发提供新的研究思路。本研究制备合成了BS-Cy P-NPs-HA,并对其进行了体外表征、相关制剂学考察,评价了其生物安全性和体内外肿瘤靶向性。主要结果如下:（1）最佳制备条件:BSA的浓度为10 mg/m L,反应p H值为7,乙醇滴加速度为1 m L/min,乙醇与水的比例为4:1,搅拌转速为400 r/min,戊二醛用量为40μL,固化时间为6 h,EDC用量4 mg,透明质酸活性酯用量为6 mg,反应时间为24 h;（2）体外表征:BS-Cy P-NPs-HA纳米粒的粒径约为（161±0.35）nm,zeta电位为（-35.82±1.21）m V,粒径分布均一,呈现圆滑类球形,包封率和载药率分别为（81.8±0.84）%、（8.44±0.11）%。（3）相关制剂学考察:10 mg/m L的葡萄糖作为BS-Cy P-NPs-HA的冻干保护剂效果最好;BS-Cy P-NPs-HA冻干粉4℃保存3个月稳定性较高;曝光处理160 min后,其荧光强度基本无变化;荧光成像深度约为15 mm;24 h的体外药物累计释放率约为54%,而BS-Cy P在12 h累计释放率约为82%;（4）生物安全性评价:当给药浓度（BS-Cy P的浓度）为20μM时,BS-Cy P-NPs-HA对乳腺癌细胞4T1、肺癌细胞A549、肝细胞LO2未见明显毒性;当给药浓度为25μM时,其对斑马鱼胚胎无明显毒性;当给药浓度为2.5 mg/kg时,其对小鼠的体重无明显影响,各脏器组织切片正常;（5）体内外肿瘤靶向性评价:与BS-Cy P和BS-Cy P-NPs相比,肿瘤细胞4T1和A549对BS-Cy P-NPs-HA的摄取显著增多;且BS-Cy P-NPs-HA在肿瘤组织的荧光信号显著更强、硼浓度更高。综上,本研究制备的透明质酸偶联的BS-Cy P白蛋白纳米粒,是平均粒径约为161 nm且分布均一的类球形,其包封率和载药率较高,保存稳定性较好,光学性质稳定,荧光穿透能力较强,具备一定的药物缓释作用,并且生物安全性较高,肿瘤靶向性较强。
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