动脉粥样硬化是心脑血管疾病的最主要病因，在发达国家是导致死亡的首要原因。随着我国经济社会的发展，其发病率显著增长。动脉粥样硬化的发病机理非常复杂，在众多的危险因素中，血脂异常是最重要的影响因素。血脂异常的临床表现是低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）水平升高和／或高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）水平下降。磷脂转移蛋白（phospholipid transfer protein，PLTP）和胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）都是HDL的重要调控因子。CETP抑制剂Torcetrapib（Pfizer）正在进行临床Ⅲ期研究，具有升高HDL的作用，与阿托伐他汀联合用于动脉粥样硬化的预防和治疗。过量表达人PLTP的转基因小鼠和PLTP基因敲除小鼠研究和流行病学研究表明PLTP选择性抑制剂可能是预防和治疗动脉粥样硬化的新药物靶标。目前，针对这个靶点还没有小分子抑制剂作为先导物，本课题以课题组前期发现的苗头化合物为先导物，采用传统药物设计和基于结构的药物设计相结合的方法进行目标化合物的设计。本课题合成了目标化合物24个，均通过¹H-NMR、MS确认结构。对目标化合物进行了抑制PLTP和CETP的体外活性评价，采用了放射性检测法测定。结果表明有6个化合物对PLTP有显著抑制活性，IC₅₀范围为90～20μM，活性最高的化合物是#16、#17、#18，IC₅₀达到20μM，与本课题前期组合成的目前国际上对PLTP抑制活性最高的化合物GCB0252(IC₅₀=15μM)基本相当；有5个化合物对CETP有显著抑制活性，IC₅₀范围为90～25μM，活性最高的化合物是#22，IC₅₀达到25μM，这也是本课题研究中首次发现CETP的选择性抑制剂。根据生物活性评价结果，对构效关系进行了初步总结，构效关系分析结果可以指导下一轮PLTP及CETP抑制剂的分子设计。