目的:肿瘤仍然是当今社会致死率最高的恶性疾病之一,严重威胁着人们的生命健康。目前对抗肿瘤药物的研究较多,脂质体由于具有降低药物的毒性、提高疗效、对人体无毒和无免疫抑制等优点,在抗肿瘤药物的研究中倍受关注。但普通脂质体仍存在对某些疾病的靶向性不理想,体内稳定性和储存性欠佳等缺点,因而限制了其临床应用和工业化生产。长循环热敏脂质体是一种具有热靶向的新型脂质体。将抗肿瘤药物制备成长循环热敏脂质体,不仅可以延长药物在体内的循环时间,降低网状内皮系统(Reticuloendothelial system, RES)和单核巨噬细胞对药物的吞噬,而且还能通过在肿瘤病变部位局部加热,促使药物在肿瘤部位大量释放,并在肿瘤组织高度浓集,以增加药物的抑瘤效果。紫杉醇由于其确定的抗癌疗效和独特的作用机制,抗癌谱广,抗肿瘤作用强,自被发现后一直作为重要的抗癌药物应用于临床,对多种肿瘤细胞如卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、食管癌、生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌、淋巴瘤、膀胱癌等都有很好的疗效。但紫杉醇注射液会引起一系列严重的毒副反应,给病人造成了痛苦,且限制了紫杉醇的临床应用。本研究选取抗肿瘤药物紫杉醇作为模型药物,制备紫杉醇长循环热敏脂质体(Paclitaxel long-circulating thermo-sensitive liposome, PLTL),以改变其体内的释放特性,提高疗效,减少全身毒副作用,在一定程度上减轻癌症患者的痛苦。方法:本文首先建立了紫杉醇HPLC含量测定的方法,为了便于工业化生产,选用薄膜蒸发-过膜法制备脂质体,在预实验及参考文献报道的基础上,以包封率、粒径、冻干复水情况等为主要评价指标,进行了紫杉醇长循环热敏脂质体的处方筛选和工艺研究;用HPLC法测定药物的包封情况,用纳米粒度测定仪考察脂质体的粒径;对制备的脂质体的理化性质进行了考察;对脂质体进行稳定性试验,包括室温下放置的短期稳定性及冰箱中保存的长期稳定性;建立了Lewis肺癌的小鼠模型,用水浴加热装置模拟临床上的热疗装置,对荷瘤小鼠的药效学进行了考察;并对大鼠体内药动学特性进行了初步研究。结果:通过选择磷脂的种类及比例、药脂比、冻干保护剂的种类及用量、冻干工艺,初步确定了脂质体的处方组合及制备工艺。并进行了正交实验以优化处方工艺,最终制备的脂质体的包封率在90%以上,平均粒径为100nm左右。稳定性结果表明,制备的PLTL在室温下72h能保持较好的稳定性。长期实验结果表明3个月内脂质体的稳定性良好。Lewis肺癌模型的小鼠药效学实验表明,PLTL组的抑瘤率达74.07%。同生理盐水对照组相比,具有显著性差异(p<0.05)。SD大鼠的药动学结果表明,PLTL在大鼠体内的药动学符合三室模型,从静脉注射两种制剂的主要药动学参数可以看出,PLTL和紫杉醇注射液(Paclitaxelinjection, IJ)在大鼠体内的药动学特征有着显著不同。PLTL的t1/2α、t1/2β、t1/2pi、和AUC分别是IJ的5.77、5.42、1.96和4.04倍,说明在同等剂量条件下,长循环脂质体的消除比注射剂慢,长循环脂质体在体内能够维持较长循环时间,使其有更多的机会到达靶部位,实现靶向作用;而IJ的Vd和CL分别是LTL的1.36和4.07倍,说明注射剂在血液中的清除比长循环脂质体快得多。可以看出,PLTL同IJ相比,体内循环时间显著延长,具有明显的长循环作用。结论:本研究针对紫杉醇现有制剂的缺陷,制备了紫杉醇长循环热敏脂质体。本研究制备的PLTL性能良好,工艺稳定,重现性好,体内的初步研究表明该PLTL在体内具有较长的循环时间,并具有较好的抑瘤活性,更深入的研究有待于开展。