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目的:1、探讨脂肪代谢障碍导致的胰岛素抵抗aP2-SREBP1c转基因小鼠模型的脂肪萎缩状态对脂肪组织巨噬细胞极化的影响。2、给予冷刺激干预,探讨aP2-SREBP1c小鼠脂肪代谢障碍引起的脂肪萎缩状态下脂肪组织巨噬细胞极化的变化。3、给药FTZ干预,基于脂肪组织巨噬细胞极化探讨FTZ对改善aP2-SREBP1c小鼠脂肪萎缩状态胰岛素抵抗的作用。4、在冷刺激环境下,探讨FTZ改善aP2-SREBP1c小鼠脂肪萎缩状态胰岛素抵抗的影响及其可能机制。方法:将aP2-SREBP1c小鼠确认基因型后并根据体重、GLU、TG、TC等指标随机分组,每组分为2部分,分为4℃环境刺激部分(每天给予冷刺激4小时)和25℃常温室温环境部分(环境温度25±2℃)。每周观察体重变化,每隔2周取禁食血,动态观察GLU、TG、TC、HDL-C、LDL-C的水平;给药10周后利用小动物核磁共振全身成分分析仪检测小鼠脂肪含量;给药11周后,做口服糖耐量实验(OGTT);给药12周后取材,通过线粒体耗氧量实验检测棕色脂肪组织SVF细胞的细胞呼吸率;通过流式细胞术检测皮下脂肪组织SVF细胞中巨噬细胞的M1、M2型极化表型;通过HE染色观察皮下脂肪组织、棕色脂肪组织、肝脏组织、肾脏组织、胰腺组织等组织病理情况;通过油红O染血观察肝脏组织脂肪性病变的病理情况;通过PAS糖原染色观察肝脏组织中糖原的含量情况;利用RT-PCR检测皮下脂肪组织与脂肪组织巨噬细胞极化相关的F4/80、CD11c、TNFα、IL-4、PI3K、IL-10等mRNA以及脂肪组织适应性产热相关的METRNL、PGC1α等mRNA表达。结果:1、aP2-SREBP1c脂肪代谢障碍模型小鼠具有糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗的表型;其皮下脂肪组织的巨噬细胞有向M1型巨噬细胞极化的现象,皮下脂肪组织促炎性炎症因子TNFα高表达;棕色脂肪组织有白色化现象。2、在经历中长期的冷刺激后,aP2-SREBP1c脂肪代谢障碍模型小鼠的皮下脂肪组织的慢性炎症状态减轻,脂肪组织巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化增加,胰岛素抵抗的状况也得到改善。3、给药FTZ 12周后,aP2-SREBP1c脂肪代谢障碍小鼠脂肪组织巨噬细胞向M1型极化减少,向M2型极化增加,脂肪组织炎症因子TNFα分泌减少,胰岛素敏感性得到明显的改善;肝脏脂代谢能力也得到提高。4、在灌胃给药FTZ后同时给予冷刺激干预,发现两者同时干预会使aP2-SREBP1c脂肪代谢障碍模型小鼠脂肪组织能够增强适应性产热能力,减弱代谢性低度慢性炎症,提高机体糖耐量,改善胰岛素抵抗。结论:1、aP2-SREBP1c脂肪代谢障碍模型小鼠具有糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、脂肪组织巨噬细胞M1型极化的表型。2、冷刺激可以改善aP2-SREBP1c脂肪代谢障碍模型小鼠的糖脂代谢,并且促进皮下白色脂肪组织巨噬细胞向M2型极化。3、FTZ干预可以改善aP2-SREBP1c脂肪代谢障碍模型小鼠的糖脂代谢,并且促进皮下白色脂肪组织巨噬细胞向M2型极化。4、中长期冷刺激与FTZ给药共同干预有效改善aP2-SREBP1c脂肪代谢障碍模型小鼠胰岛素抵抗,其机制与促进皮下白色脂肪组织巨噬细胞向M2型极化相关。