【摘 要】
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近年来,阳离子治疗肽由于其优异的抗菌和抗肿瘤特性而受到广泛关注。然而,大多数的阳离子治疗肽由于包含大量赖氨酸和精氨酸会使多肽形成带正电荷的α-螺旋结构,并且在体内复杂的生理环境下多肽容易被蛋白酶降解,这使得大多数阳离子治疗肽递送效率低并且存在很强的溶血毒性,这极大地限制了阳离子治疗肽在体内的应用。在本文中,我们设计了一种在胍基上用碳酸氢盐修饰的构象转化的治疗性肽Pep-HCO3（（nap-RAGL
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近年来,阳离子治疗肽由于其优异的抗菌和抗肿瘤特性而受到广泛关注。然而,大多数的阳离子治疗肽由于包含大量赖氨酸和精氨酸会使多肽形成带正电荷的α-螺旋结构,并且在体内复杂的生理环境下多肽容易被蛋白酶降解,这使得大多数阳离子治疗肽递送效率低并且存在很强的溶血毒性,这极大地限制了阳离子治疗肽在体内的应用。在本文中,我们设计了一种在胍基上用碳酸氢盐修饰的构象转化的治疗性肽Pep-HCO3（（nap-RAGLQFPVGRLLRRLLRRLLR）n HCO3）。碳酸氢胍的形成消除了阳离子治疗肽所带的正电荷,也可以在多肽分子间形成氢键,因此碳酸氢胍的引入,不仅破坏了阳离子治疗肽的α-螺旋结构,而且碳酸氢根和胍基之间可以形成分子间的氢键,使得Pep-HCO3自组装成纳米粒子（NP-Pep）。当NP-Pep经过血液循环到达肿瘤部位时,由于肿瘤微环境为微酸的环境（p H=6.5）,碳酸氢胍水解形成CO2和胍基,导致NP-Pep分解为带正电的α-螺旋结构单体α-Pep。在体内肿瘤治疗中,NP-Pep不仅可以抑制异种移植小鼠的肿瘤生长,其抑制率是α-Pep治疗组的2倍,而且可以通过响应肿瘤微环境的p H,显著降低溶血毒性。体外实验表明,α-Pep在10μM时,能够杀死67%的癌细胞,同时溶血率达到了60%;NP-Pep在10μM时,可以杀死88%的癌细胞,但是基本不存在溶血毒性。因此,构象转变触发纳米颗粒分解的策略可以有效地提高阳离子治疗肽的递送效率,并显著降低阳离子治疗肽的溶血毒性,为开发高性能阳离子治疗肽在体内的应用提供了新的途径。
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