抑郁症是比较常见的情感性精神障碍,随着社会经济的发展、人们生活节奏的加快、工作压力的加大,其发病率在逐年上升.抑郁症不但使患者的生活质量大大降低,也为家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担.揭示抑郁症的发病机制从而发现新的治疗靶点是生物医学领域的重大课题.大量资料提示脑内5-羟色胺(5-HT)递质功能异常可能与抑郁症的发病有关,而能够干预脑内5-HT递质系统的药物如西酞普兰(Citalopram)有显著的抗抑郁作用.既往的研究从致病基-因的角度探讨了5-羟色胺2A受体(5-HT<,2A>R)和5-羟色胺转运体(SERT)基因结构多态性与抑郁症的关系,对5-HT<,2A>R、SERT的表达与功能的改变与抑郁症和抗抑郁治疗的关系仍不清楚,因此本研究在抑郁症动物模型考察了5-HT2AR和SERT基因表达水平的变化,探讨了西酞普兰对SERT功能的影响. 本研究用慢性中等强度不可预知应激刺激(chronic unpredictablemild stress，CUMS)的方法在SD大鼠上建立了抑郁症动物模型，与对照组大鼠相比，抑郁症组表现出水平、垂直活动及24小时糖水消耗量减少，而西酞普兰则可以部分逆转这些征状。采用SYB Green I荧光定量PCR的方法检测了各组动物左额叶皮层脑组织内5-HT<2A> R和和SERT基因表达水平的变化： 1)与对照组比较，抑郁症组大鼠额叶脑组织内5-HT<,2A>R基因表达水平降低(P=0.001)；西酞普兰组与对照组相比较，5-HT<,2A>R基因表达水平无显著性差异(P=0.348)，与抑郁症组相比显著升高(P=0.014)； 2)在雄性动物中，抑郁症组和西酞普兰组动物脑组织内5-HT<,2A>R基因表达水平显著低于对照组(P值分别为0.024和0.001)；在抑郁症组和西酞普兰组动物之间该基因的表达水平无显著差异(P=0.573)。雌性动物中，抑郁症组动物脑组织5-HT<,2A>R基因表达水平显著低于对照组，(P=0.002)；而西酞普兰组与对照组相比较5-HT<,2A>R基因表达水平无显著性差异(P=0.839)，但显著高于抑郁症组(P=0.002)； 3)对照组、抑郁症组和西酞普兰组大鼠脑组织SERT基因的表达水平之间无显著性差异；进一步分析了雄性/雌性动物SERT基因的表达情况：在雄性动物中，对照组、抑郁症组和西酞普兰组大鼠脑组织SERT基因表达水平无显著性差异(抑郁症组vs对照组，P=0.076；西酞普兰组vs对照组，P=0.092；抑西酞普兰组vs抑郁症组，P=0.779)。在雌性动物中，抑郁症组和西酞普兰组动物均明显低于对照组(抑郁症组vs对照组，P=0.039；西酞普兰组vs对照组，P=0.045)，但西酞普兰组和抑郁症组SERT基因表达无显著性差别(P=0.690)。 上述结果表明，在慢性中等强度应激刺激下，大鼠左额叶脑区5-HT<,2A>R基因表达减弱，而SERT基因表达无明显变化；抗抑郁药西酞普兰能提高实验性抑郁症动物脑内5-HT<,2A>R基因表达水平，这种效应具有性别依赖性，在雌性动物中更加显著；西酞普兰对SERT基因的表达无影响。 西酞普兰是临床上常用的新型抗抑郁药物，其药理作用与抑制5-HT的重摄取有关。既然西酞普兰不影响5-HT转运体SERT基因的表达，那么它是否能抑制SERT的功能呢?因此，本研究在非洲爪蟾卵母细胞上建立了人类SERT基因的异体表达系统，应用双微电极电压钳技术记录5-HT转运电流，观察了西酞普兰对SER"r功能的影响。本研究发现： 1) 将表达hSERT 的非洲爪蟾卵母细胞膜电位钳制在-60 mV，用含有10μM 5-HT 的任氏液灌流细胞，可记录到40-100 nA的内向5-HT转运电流。 2) 西酞普兰对5-HT转运电流具有阻断作用，这种阻断作用具有浓度依赖性(IC50=1.008μM)和长时程效应。 3)细胞内显微注射Cgmp对5-HT转运电流有显著的抑制作用。 这些结果证实西酞普兰能抑制人类SERT对5-HT的转运功能，结合前一部分的结果，本研究认为，抑郁症可能与脑内5-HT，<,2>AR基因表达减弱有关，西酞普兰能够提高脑内5-HT<,2>AR基因表达水平和抑制5-HT通过SERT 的转运，这可能是其抗抑郁作用的分子机制。