【摘 要】
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四氢吲唑酮取代的苯甲酰胺化合物SNX-2112是Hsp90抑制剂。为了提高其抗肿瘤的活性,前期我们合成了一系列四氢吲唑酮取代的苯甲酰胺化合物,然后通过一系列肿瘤细胞模型筛选出
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四氢吲唑酮取代的苯甲酰胺化合物SNX-2112是Hsp90抑制剂。为了提高其抗肿瘤的活性,前期我们合成了一系列四氢吲唑酮取代的苯甲酰胺化合物,然后通过一系列肿瘤细胞模型筛选出具有较好体外抗肿瘤活性的化合物W-H4。我们研究了苯甲酰胺化合物W-H4体外抗急性髓性白血病的作用及其机制,为W-H4治疗急性髓性白血病提供了理论依据。首先我们通过一系列肿瘤细胞模型筛选出具有良好抗肿瘤作用的化合物W-H4;然后选取两株急性髓性白血病细胞HL60和KG-1a作为研究对象,通过CCK8的方法检测了W-H4对两株细胞的IC50值;通过流式细胞术检测了W-H4引起HL60和KG-1a细胞凋亡以及周期阻滞的情况;通过JC-1探针检测了W-H4引起的HL60和KG-1a细胞线粒体膜电位的变化;通过Westen Blot检测了W-H4对凋亡相关蛋白、周期相关蛋白、Hsp90客户蛋白以及自噬相关通路的影响。结果发现W-H4能够明显地抑制急性髓性白血病细胞的增殖,W-H4作用HL60和KG-1a两株细胞48h的IC50值分别为0.48μM和0.38μM,并且能够呈浓度依赖性地抑制HL60和KG-1a两株细胞的生长;W-H4能够下调HL60和KG-1a细胞中Hsp90客户蛋白的表达水平;W-H4能浓度依赖性地诱导细胞凋亡,并且引起Caspase3、8、9以及PARP的切割活化;W-H4能使HL60和KG-1a细胞线粒体膜电位下降,并使抗凋亡蛋白bcl-2的表达水平降低;W-H4能将两株细胞阻滞在G1期,影响细胞中相关周期蛋白的表达水平;并且W-H4还能诱导两株细胞发生自噬,并且抑制AKT/mTOR信号通路。综上所述,W-H4能抑制急性髓性白血病细胞的增殖,通过多种途径诱导细胞死亡,在体外表现出很强的抗急性髓性白血病活性。
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