妊娠双烯醇酮醋酸酯的制备新工艺研究

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妊娠双烯醇酮醋酸酯(简称双烯)是合成甾体激素类药物的重要中间体,约70%的甾体激素类药物以双烯为原料。目前,国内双烯的生产工艺以薯蓣皂素为原料,经裂解、氧化和水解三步反应制得。在当前双烯的生产过程中要大量的使用到铬酐,造成工厂的废液中含有大量铬离子,对环境造成严重的污染。本次研究按照绿色化工的思想,希望利用清洁的氧化剂代替铬酐进行氧化,对双烯的生产工艺进行研究。通过查阅相关文献,选定使用双氧水为氧化剂,以含钨的化合物为催化剂,进行氧化反应,最后再通过水解反应得到产品双烯。首先,在实验中以工厂的裂解反应液为原料,加入不同负载量的磷钨酸和硅钨酸为催化剂,以双氧水为氧化剂进行氧化反应。在实验过程中,设计单因素实验,考察了不同负载量的催化剂、催化剂用量、氧化剂用量和反应温度四个因素对反应的影响。通过对所得实验结果进行分析,得出较好的实验条件,按照所选定的实验条件进行实验,最终双烯产品的总收率为38%。然后,使用薯蓣皂素为原料,通过常压裂解反应经柱分离得到纯的开环产物,再进行后面的氧化和水解反应。在裂解反应中只考察了氯化铵用量对反应的影响,最终裂解反应的收率可以达到85%。在以纯的裂解产物为原料进行氧化反应过程中,和上一组实验使用相同的催化剂,利用单因素实验考察了反应温度、催化剂、催化剂用量和氧化剂用量对反应的影响,在对反应温度进行考察的过程中,通过LC-MS发现氧化步骤转化率可到70%。最终按选定的实验条件进行氧化和水解反应,最高收率为52%。结合前面的开环反应,整个反应的总收率可达43%左右。最后,使用薯蓣皂素为原料,采用常压开环。利用草酸、水杨酸和氨基乙酸等含N/O的二齿类化合物为配体,与钨酸钠、双氧水组成氧化液,对经常压裂解的裂解反应液进行氧化,再经水解得到双烯。利用单因素实验主要考察了有机配体、催化剂的用量、反应温度和反应时间对反应的影响。然后根据所得的最佳实验条件进行实验,整个反应的收率可以达到28%左右。通过实验结果可以看出,分离出纯的裂解产物进行后面的氧化水解反应时收率较好,可达到43%,虽然实验未进入中试阶段,但所得数据具有一定的参考价值。在大力倡导绿色化工的今天,双烯的生产工艺必然需要继续优化,本研究中所得的各种数据,为双烯的工艺生产做了有益的探索。
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