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目的：皮肤型药物不良反应（Cutaneous adverse drug reactions，cADRs）是芳香族抗癫痫药物（Antiepileptic drugs，AEDs）最常见的不良反应之一，避免cADRs的发生是AEDs治疗过程中重大挑战之一。研究表明HLA-B*1502基因与卡马西平（CBZ）导致Stevens-Johnson综合症（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（Toxic epidermal necrolysis， TEN）（SJS/TEN）强相关，HLA-B*1502基因与拉莫三嗪（LTG）、苯妥英钠（PHT）、奥卡西平（OXC）导致的cADRs的关系尚不清楚，研究表明其他HLA基因可能与AEDs-cADRs相关。本研究探讨在中国南方汉族人群中芳香族AEDs导致cADRs与HLA基因的相关性。 方法：采用病例对照的研究方法，从2008年到2013年联合多个研究中心收集服用芳香族AEDs后出现cADRs的患者和服用该类药物后未出现cADRs患者的临床资料及外周血。分为病例组、致敏药物耐受对照组、正常人群对照组。入组人群均为中国南方汉族人。在AEDs导致SJS/TEN（AEDs-SJS/TEN）的患者中CBZ导致SJS/TEN44例（CBZ-SJS/TEN）、LTG导致SJS17例（LTG-SJS）、PHT导致SJS13例（PHT-SJS），在AEDs耐受对照组中，CBZ、LTG、PHT耐受患者分别为107例、46例、40例。在AEDs导致轻度斑丘疹（Maculopapular exanthema，MPE）（AEDs-MPE）患者中，CBZ导致MPE60例(CBZ-MPE)、LTG导致MPE42例(LTG-MPE)、奥卡西平（OXC）导致MPE25例(OXC-MPE)，在AEDs耐受对照组中，CBZ、LTG、OXC耐受患者分别为137例、63例、39例。另外采集5270例健康志愿者外周血作为正常对照组。采用顺序特异性引物聚合酶链反应（PCR-SSP）检测 HLA-B*1502基因型，并采用高通量测序法检测HLA-A/B/C/DRB1基因型。采用χ2检验和logistic回归分析，分析HLA基因与芳香族AEDs导致cADRs的相关性。采用meta分析法分析HLA-A*3101与CBZ-MPE的相关性。 结果：⑴HLA-A*2402基因在芳香族AEDs-SJS/TEN组（CBZ、LTG、PHT）与致敏药物耐受对照组之间均具有显著的统计学差异，HLA-B*1502基因只在 CBZ-SJS/TEN与CBZ耐受对照组之间具有显著的统计学差异。CBZ-SJS/TEN组的HLA-A*2402的阳性率31.8％(14/44)显著高于CBZ耐受对照组17%（18/106）(P=0.04)；LTG-SJS组HLA-A*2402的阳性率47.1%（8/17）显著高于LTG耐受对照组13%(6/46)（P=0.01）； PHT-SJS组HLA-A*2402的阳性率46.2%（6/13）显著高于PHT耐受对照组12.5%(5/40)（P=0.027）。HLA-B*1502基因的阳性率在CBZ-SJS/TEN组70.5%（31/44）与CBZ耐受对照组18.9%(20/107)及正常对照组13.36%(704/5270)之间均具有显著的统计学差异（P=9.88×10-10；P=8.76×10-28）；HLA-B*1502基因的阳性率在LTG-SJS23.5%(4/17)与LTG耐受对照组13%（6/46）之间、PHT-SJS46.2%(6/13)与PHT耐受对照组22.5%(9/40)之间均无显著的统计学差异（P=0.53，P=0.2）。⑵HLA-C*0801、HLA-DRB1*1202、DRB1*1454与CBZ-SJS/TEN正相关（P=1.18×10-8，P=0.02，P=0.006）。HLA-A*0201基因与PHT-SJS正相关（P=0.042）。⑶AEDs-SJS/TEN组HLA-A*3303、HLA-B*5801、HLA-C*0302、DRB1*0301、DRB1*1602基因阳性率显著低于AEDs-耐受对照组（P=0.003，P=0.003，P=0.003， P=0.001，P=0.04），其中HLA-A*3303-B*5801-C*0302是单体型。⑷CBZ-MPE组 HLA-B*1501、DRB1*0301基因阳性率显著高于 CBZ耐受对照组（P=0.016，P=0.04），OXC-MPE组HLA-DRB1*0406基因阳性率显著高于OXC耐受对照组（P=0.01）。meta分析显示HLA-A*3101与CBZ-MPE无相关性（P=0.087）。⑸AEDs-MPE组HLA-B*5801、HLA-C*0302、HLA-C*1203基因阳性率显著低于与AEDs耐受对照组（P=0.04，P=0.03，P=0.03），其中HLA-B*5801-C*0302是单体型。 结论：①本课题是目前中国南方汉族人群中最大样本量的研究，首次发现HLA-A*2402是芳香族抗癫痫药物导致 SJS/TEN的共同遗传危险因素， HLA-B*1502是CBZ-SJS/TEN的特异性遗传危险因素。②HLA-B*1501、HLA-DRB1*0301可能与CBZ-MPE正相关、HLA-DRB1*0406可能与OXC-MPE正相关，但仍需要进一步研究证实。③HLA-B*5801、HLA-C*0302（HLA-B*5801-C*0302是单体型）是芳香族抗癫痫药物导致皮肤型不良反应(SJS/TEN和MPE)的保护性因素。④HLA-A*3101、HLA-B*1502与芳香族抗癫痫药物导致 MPE不相关。HLA基因与LTG-MPE不相关。