还原响应型介孔有机硅纳米粒子的合成及其作为抗癌药物载体的研究

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由于具有优异的生物相容性和生物降解性,介孔有机硅材料作为抗癌药物载体,已经受到了越来越多的关注。理想的药物载体需要具有大的比表面积和孔容,以及合适客体分子大小的孔径。此外,最近研究表明载体的表面特征、长宽比会影响细胞对载体的摄取及内化速度。纳米尺寸(70-200 nm)的药物载体能够绕过一些生物屏障,并利用肿瘤组织增强渗透和保留效应(EPR),特异性地在肿瘤部位富集从而实现被动靶向。如果将具有独特刺激响应性的有机基团桥连在有机硅中,赋予药物载体刺激响应性,则可以减小抗癌药物在正常组织中的释放从而提高抗癌药物的利用率并减少对正常细胞的损害。本论文将具有还原响应性的二硫键引入介孔有机硅骨架,制备了两种具有新型结构的介孔有机硅纳米粒子,模拟肿瘤环境的控释实验表明我们所制得的介孔有机硅纳米粒子可以作为高效还原响应型药物载体,具体工作内容如下:第二章以树枝状介孔二氧化硅纳米粒子作为硬模板,采用生长诱导腐蚀的方法,1,2-双(三乙氧基硅基)乙烷(BTEE)和1,2-双[3-(三乙氧基硅基)丙基]四硫化物(BTES)作为有机硅源合成了具有双介孔的树枝状介孔有机硅纳米粒子(HDMONs)。HDMONs中二硫键的含量可以通过有机硅烷BTES来控制。HDMONs集中于2.0和9.0 nm的介孔孔径,可负载化疗药物阿霉素(DOX)(<2nm)和牛血清蛋白(BSA)(14 nm×4 nm×4 nm)两种客体分子。HDMONs表现出优异的药物固定量和包封率,DOX的固定量和包封率分别为234 mg/g和93.6%。BSA的固定量和包封率为221 mg/g和44.2%。在模拟正常组织环境(磷酸盐PBS缓冲溶液,pH=7.4)中,最高释药率只有24%,模拟肿瘤环境(含10mM GSH的PBS缓冲溶液,pH=5.6)中,HDMONs到30 h时释放量可高达96%,与正常组织环境下的释药率相比提高近3倍。考虑到具有较低的细胞毒性的HDMONs可以通过EPR效应在肿瘤组织内富集,其有机骨架中的二硫键在肿瘤部位高浓度谷胱甘肽(GSH)的还原环境中发生断裂使得HDMONs致密的结构受到破坏,从而释放出客体分子,达到药物载体还原响应的控释效果,HDMONs作为还原响应型抗癌药物载体具有广阔的应用前景。第三章中以介孔二氧化硅螺旋纳米棒(mSiO2)作为硬模板与无机硅源,1,2-双(三乙氧基硅基)乙烷(BTEE)和1,2-双[3-(三乙氧基硅基)丙基]四硫化物(BTES)为有机硅源,通过生长诱导腐蚀法,形成中空结构的管状介孔有机硅纳米粒子。由于存在手性传递,介孔有机硅纳米管(MONTs)获得一维螺旋的特征。纳米管的空腔通过孔壁上的介孔孔道与外界相连,为进一步提高化疗药物阿霉素DOX(<2 nm)的负载量提供了可能。MONTs长宽比、骨架中二硫键的含量可以通过改变前驱体投料比进行调节。所获得的MONTs可以拥有较高的比表面730 m2/g和孔容1.07 cm3/g,并表现出对抗癌药物阿霉素(DOX)极高的固定量(244 mg/g)和包封率(97.6%)。在模拟正常组织环境(磷酸盐PBS缓冲溶液,pH=7.4)的条件下,最高释药率只有16%;模拟肿瘤环境(含10 mM GSH的PBS缓冲溶液,pH=5.6)中,MONTs-5到30 h时释放率达到82%,与正常组织环境下的释药率相比提高近12倍。即使MONTs载体浓度高达100μg/mL,细胞存活率也高达94%,说明MONTs良好的细胞相容性。考虑到MONTs可以通过EPR效应在肿瘤组织内富集,并在肿瘤部位高浓度谷胱甘肽(GSH)的还原环境中响应控释,MONTs作为还原响应型抗癌药物载体具有广阔的应用前景。
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