【摘 要】
:
肿瘤是人类历史上主要的致死原因之一,新发肿瘤及致死人数每年不断增加。其中肺癌致死人数众多,在肺癌治疗中,主要靶点之一是EGFR。它是JAK/STAT,PI3K/AKT和RAS/RAF/MAPK三种主要的胞内信号转导的基础。调控肿瘤细胞诸多生理变化如:分裂、分化、生长以及迁移等。由于EGFR诱导休眠的癌细胞可以由TEAD抑制剂诱导凋亡,这是在肿瘤治疗中具有吸引力的新潜在靶点。本文围绕EGFR和TEA
论文部分内容阅读
肿瘤是人类历史上主要的致死原因之一,新发肿瘤及致死人数每年不断增加。其中肺癌致死人数众多,在肺癌治疗中,主要靶点之一是EGFR。它是JAK/STAT,PI3K/AKT和RAS/RAF/MAPK三种主要的胞内信号转导的基础。调控肿瘤细胞诸多生理变化如:分裂、分化、生长以及迁移等。由于EGFR诱导休眠的癌细胞可以由TEAD抑制剂诱导凋亡,这是在肿瘤治疗中具有吸引力的新潜在靶点。本文围绕EGFR和TEAD这两个靶点,进行设计合成或活性研究。在第一部分中,我们以EGFR作为靶点,筛选了一系列蝶啶衍生物,通过MTT比色法测定了这些化合物体外的细胞抗增殖活性,结果表明化合物7m在A549细胞系中的IC50值为27.40μM,相对于阳性对照,表现出类似的抗增殖活性且对正常细胞的毒性明显小于阳性对照。为了进一步研究其药理作用机制。我们采用蛋白质印迹法测定了这些化合物对EGFR信号传导的抑制活性,Western blotting结果显示在0.8μM时p-EGFR和p-ERK表达明显下调,7m对A549细胞株EGFR磷酸化和ERK磷酸化的抑制活性相对优于阳性对照。此外,为了分析化合物7m与EGFR蛋白口袋的作用模式,我们采用分子模拟的方法进行对接。分子对接模型显示结合位点位于EGFR激酶结构域的ATP结合位点中,Met-769酰胺氮与N-1之间的氢键位于7m的蝶啶基序中。以上结果表明7m对A549细胞系的抗增殖活性是可能是通过EGFR信号通路的抑制引起的。本部分研究为修饰基于蝶啶的衍生物作为EGFR抑制剂提供了新的视角,并为发现活性更高,更不易获得性耐药的新一代EGFR抑制剂奠定基础。在第二部分中,通过骨架跃迁的方式,以DC-TEADin02为骨架化合物,筛选化合物库并合成全新结构的一系列酰胺衍生物,其中ZZM-3-2对于TEAD2的活性为IC50=328 n M,这些化合物对于TEAD其他蛋白亚型的选择性都接近两个量级且具有TEAD1-4的选择性。通过进一步的构效关系分析进行药物化学改造,我们还发现了一系列正在检测的新化合物。综上所述,我们的研究发现了对EGFR具有明显抑制活性的化合物7m和对TEAD2具有较强抑制活性的化合物ZZM-3-2。7m通过阻断EGFR信号转导通路,进而抑制A549的细胞增殖,具有良好的体外抗肿瘤活性。同时分析了其作用模式,为新型EGFR抑制剂奠定基础。此外,我们发现ZZM-3-2在体外实验中表现出了良好的活性和选择性,为靶向Hippo信号通路提供了全新的亚型选择靶向方案。
其他文献
背景:机械取栓(Mechanical thrombectomy,MT)已经成为急性缺血性卒中前循环大血管闭塞患者治疗的有效手段。出血转化(hemorrhagic transformation,HT)是急性缺血性卒中患者机械取栓的常见并发症,但关于出血转化和症状性出血(Symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)的预测因素仍有待研究,本研究希望通过回顾既往诊治病
选择东濮凹陷古近系沙河街组第三段上亚段(Es31)地层作为研究对象,对深度为2209m-3434.06m区段的岩心沉积物进行采样。利用X射线荧光光谱仪和等离子体质谱仪(ICP-MS)测定主、微量元素和稀土元素的含量,利用德国蔡司(Zeiss)偏光显微镜对研究区沉积物样品制得的薄片进行镜下观察。研究内容包括东濮凹陷古近系沙三上亚段元素含量及赋存特征、沉积环境和物源、微体古生物种类和种属及其指示的环境
钢的轻量化在汽车、船舶、航空航天等领域有着巨大的发展前景,而钢的轻量化主要从两个方面入手,一方面是提高钢的强度,在保证其原有安全性和实用性基本不变的前提下减少钢材的用量;另一方面则是降低钢的密度,即在保证合金钢性能不变的基础上向钢中加入原子质量较小的金属元素来实现轻量化。采用真空感应炉熔炼了Al含量不同的Fe-Mn-Al-C,并对其进行了变形及热处理,对各个工艺下两种试验钢组织、力学性能、断口形貌
目的血流感染是ICU(Intensive Care Unit,重症医学科)内死亡率最高的感染类型之一。乳酸是综合反应脓毒症及脓毒性休克患者组织灌注水平、应激状态及糖代谢水平的生理学指标。本研究旨在分析复苏早期乳酸动态水平对符合SEPSIS 3.0定义的血流感染相关脓毒性休克患者预后预测的价值,探索与预后相关的最佳指标。方法回顾性收集2013年11月至2019年11月入住我省某三甲医院外科ICU的血
背景脓毒症可诱发人类心肌功能障碍以及心肌结构改变,导致高死亡率和心血管预后不良。人NPPB基因是调节心血管功能的重要基因,其表达异常可影响心功能以及心肌纤维化的进程。然而,该基因是否参与脓毒症心肌结构和功能的调节,目前研究较为缺乏。本研究利用Nppb条件性敲除小鼠模型,研究脓毒症心肌结构和功能损伤的影响因素以及潜在调节机制。方法通过CRISPR/Cas9技术对小鼠心肌Nppb基因进行条件性敲除,得
非饱和土力学行为的研究是岩土工程界的热门课题,由于非饱和土中包含固、液、气三相,其中气相的存在以及液相与气相之间产生的相互耦合关系,使得非饱和土的固结沉降机理繁杂,对岩土工程设计与施工带来了诸多的工程问题,饱和土固结理论直接应用于实际工程中会造成较为严重的误差。多孔弹性材料中的多相耦合问题在岩土工程、石油工程、声学及材料科学等许多领域具有举足轻重的地位,其中涉及到了物理学、非饱和土力学、热力学和流
目的:骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是世界范围内最常见的退行性关节病变,是导致严重疼痛、肢体残疾和生活质量受损的主要原因。近年来,随着“全民健身”理念的深入人心,体育运动日益普及,运动损伤也快速增加,而运动损伤正是导致OA发生的一个重要危险因素。前交叉韧带(anterior cruciate ligament,ACL)损伤作为一种常见的运动损伤,因其可继发创伤后骨关节炎(Post-
第一部分急性颅脑损伤患者颅内微循环和静脉循环的DSA研究目的1.DSA检测颅脑损伤(Traumatic brain injury,TBI)颅高压患者微循环、静脉循环时间,损伤局部静脉回流障碍、假性血管瘤与脑损伤进展是否有相关性。2.研究TBI后颅高压患者脑微循环及静脉循环时间与皮层大静脉数量、直径的相关性。3.探讨TBI后ICP升高,CCT改变可能存在的病理生理学机制,阐述TBI对颅内循环系统产生
目的:本研究的第一部分在乳腺癌患者中探究接受紫杉烷类药物多西他赛和注射用白蛋白结合型紫杉醇致周围神经病变发生的临床影响因素,第二部分采用网状meta分析系统评价神经节苷脂、omega-3脂肪酸、黄芪桂枝五物汤、甲钴胺等11种药物预防铂类和紫杉烷类药物致周围神经病变(PTIPN)的有效性,为今后临床治疗提供参考。方法:1.影响因素分析:对2019年3月-2020年12月收治的符合纳排标准患者进行前瞻