毛穗藜芦地上部分化学成分及藜芦生物碱药代动力学研究

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毛穗藜芦(Veratrum maaekii Regel)是百合科(Liliaceae)藜芦属(Veratrum Linn.)的植物。据《中国植物志》记载:毛穗藜芦主要分布在东北、河南、山东、内蒙等地。常用藜芦属植物的根和根茎入药,用于治疗中风、癫痫、失语、痢疾、头痛、癣等疾病,其主要化学成分有甾体生物碱类、茋类、黄铜类和类固醇类化合物。本课题对毛穗藜芦地上部分乙醇提取物的化学成分进行了系统研究。釆用反复硅胶柱层析、MCI柱层析和高效制备液相等多种现代色谱手段从毛穗藜芦地上部分分离得到9个单体化合物,并通过光谱学方法(1H-NMR、13C-NMR、HMBC、HMQC、ESI-MS和UV)鉴定了9个化合物。它们分别为:(E)-2′-羟基白藜芦醇-3,4′-O-β-D-二吡喃葡萄糖苷(ls01,mulberroside A);(E)-白藜芦醇-4,3′-O-β-D-二吡喃葡萄糖苷(ls02);(Z)-2′-羟基白藜芦醇-3,4′-O-β-D-二吡喃葡萄糖苷(ls03,cis-mulberroside A);(E)-3′-甲基白藜芦醇-3,4′-O-β-D-二吡喃葡萄糖苷(ls04,Gentifolin K);(E)-白藜芦醇-3,5-O-β-D-二吡喃葡萄糖苷(ls05);(E)-2′-羟基白藜芦醇-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(ls06);(E)-2′-羟基白藜芦醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(ls07);2’-羟基白藜芦醇(ls08,oxyresveratrol);白藜芦醇(ls09,resveratrol)。其中ls03、ls04和ls05是藜芦属首分离。建立了毛穗藜芦地上部分高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV)的含量测定方法,同时采用高效液相色谱-二极管阵列检测法(HPLC-DAD)进一步确定化合物结构信息。本实验测定了8个茋类成分在毛穗藜芦地上部分的含量,并初步比较其在毛穗藜芦地上部分和地下部分的含量差异。利用QTRAP 4000三重四极杆线性离子阱串联质谱仪技术研究了藜芦生物碱藜芦胺和12β-羟基藜芦酰棋盘花碱在小鼠体内的代谢情况。首先分别对给药小鼠尿液、血浆、粪便、小脑和大脑皮层的生物样本进行EMS模式扫描,没有发现不同于大鼠对应生物样本的新的代谢产物。之后采用MRM-IDA-EPI模式扫描生物样本,其Q1和Q3数值的设定根据对应生物碱在大鼠体内和大鼠肝微粒体的代谢产物的特征。藜芦胺在小鼠尿液、血浆、粪便、小脑和大脑皮层中共检测出5个代谢产物,代谢产物的主要代谢途径为羟基化和磺酸化。12β-羟基藜芦酰棋盘花碱在小鼠尿液、血浆、粪便、小脑和大脑皮层中发现8个代谢产物,其主要代谢途径为酯键水解、脱氢、酯键水解脱氢、羟基化、去甲基化和酯键水解乙酰化。上述两种生物碱在小鼠小脑和大脑皮层均可检测到原药,证明这两种生物碱可透过血脑屏障,进入脑组织。建立了一种快速、准确、灵敏和方便的LC-MS-MS法来检测藜芦胺在小鼠血浆中的血药浓度。血浆样品以蛋白质沉淀法提取生物样品藜芦胺与内标介藜芦胺。采用0.1%的甲酸水溶液-乙腈作为流动相梯度洗脱,流速为0.3 mL/min,以ESI正离子模式和多级反应离子检测(MRM)作为质谱条件,用于定量的离子对分别为藜芦胺m/z 410→295和介藜芦胺(IS)m/z 426→114。方法学验证结果显示藜芦胺标准曲线在血浆浓度11000 ng/mL范围内线性良好,相关系数r:0.9997,最低检测限为0.25 ng/mL,该方法的精密度、准确度、回收率和稳定性等都满足体内药物分析的要求。上述分析方法用于小鼠血浆中藜芦胺血药浓度的测定及药代动力学研究。小鼠禁食12 h后,分别单次灌胃给药1.02 mg/kg和4 mg/kg,测定给药后不同时间点血浆中的浓度,绘制血药浓度-时间曲线,利用DAS2.0软件,采用非房室模型拟合其药代参数。小鼠口服藜芦胺1.02 mg/kg和4 mg/kg的主要药代动力学参数(mean±SD):Tmax(h):0.8±0.27和1.6±0.22;t1/2(h):1.134±0.384和2.20±1.21;Cmax(μg/L):117.84±29.36和329.61±58.59;AUC0-t(μg/L*h):255.31±43.12和1486.78±410.27。由最大达峰时间(Tmax)和半衰期(t1/2)可知藜芦胺在小鼠体内吸收迅速且消除较快;最大血药浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC0-t)随口服剂量的加大而增加,与之前本课题组研究的藜芦胺对小鼠脑组织的损伤呈剂量关系相吻合。
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