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目的卵巢癌是一种常见妇科肿瘤,由于缺乏早期相关明显症状而常被喻为“沉默杀手”。其是一种复杂的多基因疾病,遗传因素发挥着重要作用。为了发现中国人特有的遗传易感信息,课题组前期开展的中国汉族女性上皮源性卵巢癌GWAS研究发现了12q14.2区的rs11175194位点与国人卵巢癌发病风险相关,其不同基因型与基因SRGAP1表达相关,基因SRGAP1高表达组卵巢癌患者预后差,提示此高连锁不平衡易感区域重要,可能成为卵巢癌高危筛查、诊断和治疗靶点。本研究拟对该区域进行重测序,对该区域进行精细作图,筛选病例对照有差异的SNP位点,分析SNP基因型与环境因素的交互作用,预测该区域差异SNP卵巢癌易感性位点的功能,进行功能探索,同时结合美国TCGA数据进行验证,为阐明卵巢癌的病因和发生发展机制,筛选高危易感人群,开展早期诊断及预后预测提供新依据,为提高卵巢癌早诊率降低死亡率提供参考。方法基于Hapmap里中国及日本人群的数据,利用Haploiew软件,对中国汉族人群卵巢癌GWAS研究发现的易感性位点rs11175194进行连锁不平衡分析,得到该位点所在的连锁不平衡区域。采用高通量二代测序方法,对192例正常对照人群中该区域进行重测序,分析中国汉族女性该区域中已知和未知变异位点,剔除MAF<0.05的位点,筛选与rs11175194高度连锁的位点进行病例对照研究,找出病例对照中SNP频率有差异的位点,利用生物信息学方法进行功能预测。分析有功能SNP位点不同基因型与其所在基因表达量之间的关系,同时利用TCGA公共数据库中卵巢癌患者基因表达数据信息以及相应体外细胞实验进行验证。结果分析得到中国汉人卵巢癌GWAS研究发现的易感性SNP位点rs11175194所在的高度连锁不平衡区域(linkage disequilibrium block,LD block)64215629-64268005之间全长52kb。经过对正常对照人群该区域重测序,筛选与rs11175194高度连锁并且病例对照频率差异有意义的SNP位点rs11175195和rs67799338。这两个位点均位于SRGAP1基因的第一号内含子区域,生物信息学方法预测结果显示,SNP位点rs67799338所在序列存在人源性转录因子Ref1、AP1、SP1结合位点。SNP位点rs67799338不同基因型与其所在基因SRGAP1的mRNA表达相关,C基因型的表达量高于T基因型。TCGA公共数据库卵巢癌患者基因表达数据分析结果显示,转录因子Ref1、AP1、SP1的表达量与基因SRGAP1的表达量呈正相关,其中转录因子SP1的表达量与基因SRGAP1表达量相关性最强,r=0.607,p<0.001。CHIP实验结果显示,转录因子SP1可以与rs67799338所在区域结合。过表达SRGAP1可以促进SKOV3细胞进入S期。过表达SRGAP1可以增加总Rho含量,SRGAP1高表达的卵巢癌患者预后差。结论位于SRGAP1基因第一号内含子上卵巢癌易感性SNP位点rs11175195、rs67799338,其不同基因型均影响所在基因SRGAP1的表达量。以上两个SNP位点为C基因型时其所在基因SRGAP1的mRNA表达量高于T基因型。SNP位点rs67799338所在区域具有增强子作用,并与转录因子SP1结合。SRGAP1高表达的卵巢癌患者生存时间短,预后差。SRGAP1有可能成为卵巢癌预后预测的新靶标。