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[目的]顺铂是舌鳞癌化疗的基础用药,而顺铂耐药在临床上多见。最新研究发现,卵巢癌、肺癌、胶质瘤等肿瘤发生顺铂敏感性降低与自噬相关,而自噬与舌鳞癌顺铂敏感性的关系尚不清楚。本研究拟研究自噬与舌鳞癌顺铂敏感性的关系,并进一步研究其作用机制。[方法]小剂量顺铂反复诱导建立舌鳞癌顺铂耐药株;Western blot检测舌鳞癌细胞中基础自噬蛋白表达、药物处理后DNA损伤标记物p-H2A.X及自噬蛋白表达、相关信号通路蛋白的表达;MTT检测顺铂及顺铂联合自噬抑制剂对舌鳞癌细胞增殖抑制作用;流式细胞仪检测药物对舌鳞癌细胞的诱导凋亡作用及药物处理后细胞内ROS水平;siRNA干扰TFEB表达,CRISPR基因敲除技术敲除舌鳞癌细胞Tca8113的Atg5基因,并进行单克隆筛选;免疫荧光及激光共聚焦实验检测耐药细胞株中溶酶体标志物表达及TFEB细胞内分布情况;Real-time PCR检测耐药株及顺铂处理后舌鳞癌细胞内TFEB表达水平;溶酶体试剂盒提取药物处理后细胞内的完整溶酶体;ICP-MS检测与DNA结合及溶酶体内的铂离子含量;核质分离实验检测TFEB在胞核及胞浆中分布情况。[结果]舌鳞癌细胞基础自噬水平显著高于正常舌鳞状上皮细胞;自噬抑制剂Baf A1和CQ预处理可以提高舌鳞癌细胞对顺铂的敏感性,但敲除Atg5或联用其他自噬调节剂未能得到类似效果;BafA1联合顺铂增加DNA结合铂离子、降低溶酶体内铂离子,且提高细胞内ROS水平;舌鳞癌耐药株中溶酶体增多,且非耐药细胞经顺铂处理后溶酶体亦增多;顺铂诱导TFEB核移位,促进溶酶体生物合成增多;顺铂诱导的TFEB核移位与c-Abl相关,而与mTORC1和ERK2无关;干扰TFEB表达增强了舌鳞癌细胞对顺铂的敏感性。[结论]舌鳞癌细胞中,顺铂通过c-Abl/TFEB通路促进细胞内溶酶体合成,导致溶酶体摄取铂离子增多、与DNA交联的铂离子减少,进而降低顺铂的细胞毒性作用;而BafA1能够抑制溶酶体摄取铂离子的功能,增加与DNA交联的铂离子及DNA损伤,并提高细胞内的ROS水平,增强顺铂的细胞毒性作用,但这一协同作用与自噬无关。本研究为解决临床舌鳞癌顺铂耐药问题提供了新思路。