【摘 要】
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目的:酒精是一类具有成瘾性的物质,被国际癌症研究机构归为I类致癌物,明确对人体有致癌作用。长期过量的饮酒能显著增加酒精性慢性胰腺炎（Alcohol Related Chronic Pancreatitis,ARCP）的发病率。酒精可以引起内质网应激,自噬损伤等,从而损伤腺泡细胞。长期饮酒会导致内质网功能障碍与腺泡细胞病理状态。因此,积极探索这一时期腺泡细胞死亡的发病机制与干预手段的意义重大。Nrf
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.82173560）Nrf2在酒精性肝炎发生发展中的时空特异性作用及干预方法研究；
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目的:酒精是一类具有成瘾性的物质,被国际癌症研究机构归为I类致癌物,明确对人体有致癌作用。长期过量的饮酒能显著增加酒精性慢性胰腺炎（Alcohol Related Chronic Pancreatitis,ARCP）的发病率。酒精可以引起内质网应激,自噬损伤等,从而损伤腺泡细胞。长期饮酒会导致内质网功能障碍与腺泡细胞病理状态。因此,积极探索这一时期腺泡细胞死亡的发病机制与干预手段的意义重大。Nrf1可以通过调节肝细胞内ATF6的表达减轻内质网应激的发生,从而减少肝细胞脂肪变性。过往的研究中,Nrf1与酒精性胰腺炎的相关研究尚处于空白。据此,我们使用胰腺特异性Nrf1敲除（Pancreatic specific Nrf1-konck out,Nrf1-（Pan）KO）小鼠模型探索Nrf1与ARCP的发病关系以及寻找更为准确和有效的治疗靶点。运用Nrf1-（Pan）KO小鼠加上酒精灌胃造模方式,观察胰腺特异性Nrf1敲除在ARCP发病中的作用及其机制。研究方法:Nrf1-（Pan）KO小鼠,及同窝出生的Nrf1-KI(Nrf1fl/fl)对照小鼠。将Nrf1-（Pan）KO,Nrf1-KI小鼠随机分为酒精暴露组（Et OH）与溶剂对照组（Veh）,Et OH组小鼠在上午9:00每天一次灌胃乙醇（5 g/kg,33.4%乙醇w/v）,持续21天。Veh组小鼠灌胃PBS（与Et OH组相同时间和体积）。在最后一次乙醇或PBS处理后六小时,将小鼠安乐死,解剖胰腺并进行组织学和生化分析。结果:Nrf1-（Pan）KO小鼠在体重变化,脏器重量,体脂成分和瘦体重与Nrf1-KI小鼠无明显差异（P＞0.05）。雄、雌性Nrf1-（Pan）KO组小鼠空腹血糖、GTT与GSIS差异无统计学意义（P＞0.05）。胰高血糖素/胰岛素免疫荧光双染结果显示,Nrf1-（Pan）KO组相比于Nrf1-KI组胰高血糖素表达降低（P＜0.05）,胰岛α细胞数量减少（P＜0.05）,α/β比例同时也出现下降（P＜0.05）。雌性Nrf1-（Pan）KO组小鼠相比于Nrf1-KI组总摄食低（P＜0.05）,总饮水量高（P＜0.05）,总运动量少（P＜0.05）。Nrf1-（Pan）KO小鼠腺泡与导管细胞无明显异常。Nrf1-（Pan）KO与Nrf1-KI组小鼠胰腺淀粉酶、胰蛋白酶、胰腺脂肪酶活性差异无统计学意义（P＞0.05）。酒精暴露后,Nrf1-（Pan）KO小鼠与Nrf1-KI小鼠相比,死亡率增加;血糖与葡萄糖耐量无明显差异（P＞0.05）。胰高血糖素/胰岛素免疫荧光双染结果显示,与Nrf1-KI小鼠相比,Nrf1-（Pan）KO小鼠胰岛素表达降低（P＜0.05）,两组间胰高血糖素表达差异缩小。Nrf1-（Pan）KO与Nrf1-KI组在小鼠胰腺淀粉酶、胰蛋白酶、胰腺脂肪酶等消化酶活性上的差异无统计学意义（P＞0.05）。酒精暴露后,与Nrf1-KI小鼠相比,Nrf1-（Pan）KO小鼠UPR相关伴侣蛋白BIP表达水平降低。结论:1.胰腺特异性Nrf1敲除会导致小鼠多饮少食,运动减少,酒精暴露后的死亡率上升。2.胰腺特异性Nrf1敲除,胰岛α细胞损伤,胰高血糖素表达降低。酒精暴露加重了Nrf1敲除导致的胰岛损伤。3.酒精暴露导致小鼠胰腺内质网应激蛋白ATF4上升,胰腺特异性Nrf1敲除导致酒精刺激的UPR中伴侣蛋白表达下降。
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