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本文主要从以下几方面进行论述： 第一部分 靶向黑色素探针131I-5-IPN的合成优化及其用于黑色素瘤靶向治疗的初步研究 目的：直到现在转移性黑色素瘤依然缺乏有效的治疗，而放射性核素靶向治疗是一个有希望的选择。本课题组先前成功合成了一优良的正电子PET显像剂18F-5-FPN，其与黑色素的结合具有高度的特异性和良好的亲和性。本研究旨在合成131I-5-IPN，以期提高标记率并评估其作为靶向治疗药物进行黑色素瘤靶向治疗的可行性。 方法：采用光化学反应合成三甲基锡前体，通过放射性碘锡交换反应制备131I-5-IPN并对其进行表征。通过体外培养产黑色素的B16F10黑色素瘤细胞和不产黑色素的A375黑色素瘤细胞研究131I-5-IPN在体外与黑色素结合的特异性和亲和力。然后通过两种荷瘤小鼠模型进行生物分布研究和SPECT显像进一步验证其在体靶向特性和药代特性。对于治疗研究，将荷B16F10瘤小鼠随机分为5组（n=10）：A组尾静脉注射0.1mL的生理盐水作为对照；B组接受同摩尔剂量的未标记前体；C组接受18.5MBq的[131I]NaI；D组接受18.5MBq的131I-5-IPN；E组接受两次剂量的131I-5-IPN（2×18.5MBq）。接下来通过对肿瘤体积的测量和TRNT相关分子生物学机制研究，进一步探讨131I-5-IPN放射性核素靶向治疗在荷B16F10黑色素瘤小鼠模型中对肿瘤生长的抑制效果。收集肝肾组织和血液观察其可能的毒性效应。通过OLINDA/EXM1.1估算了人体重要器官放射吸收剂量。 结果：成功制备了131I-5-IPN，较之先前的标记方式，此法使放射性标记率大大提高(55%±5%,n=5)，高达60%。131I-5-IPN在B16F10细胞中表现出较高的摄取(8.50%±0.77%)，表明了与黑色素结合的高度特异性。131I-5-IPN的SPECT成像和生物分布结果显示131I-5-IPN在B16F10肿瘤模型中72h一直保持较高剂量摄取。与对照组相比，TRNT显著延缓肿瘤生长并且延长了组D和组E的中位生存时间，而单独的131I和未标记前体都无治疗效果。PCNA和Ki67表达量的下降与G2/M期细胞周期阻滞有关，提示肿瘤细胞增殖下降。VEGF和CD31表达的降低进一步表明肿瘤在TRNT后新生血管的生长受到了抑制。此外，血液学，肝肾组织H-E染色和肝肾功能的检查结果都表明该药在两次剂量治疗过程中并未引起明显的全身毒性和器官毒性。此外，重要器官的内照射吸收剂量都较低，其中最高的器官是肝脏，为0.25mSv/MBq。 结论：本研究通过碘锡交换的方法成功合成了131I-5-IPN，产率高达50%-60%。治疗结果表明131I-5-IPN有潜力成为晚期黑色素瘤放射性核素靶向治疗的安全有效的药物。 第二部分 靶向黑色素探针18F-PEG3-FPN的合成及其对转移性黑色素瘤显像的临床前评估 目的：尽管18F-5-FPN被认为是一个有希望的黑色素瘤PET成像探针，但是其在肝脏中浓聚较高。本研究拟进一步优化18F-5-FPN的结构，降低其在肝脏中的摄取并改善其药代学特性，同时评估优化后的分子探针对肝脏及肺部黑色素瘤转移灶的探测能力。 方法：通过三乙二醇（PEG3）对5-溴-N-(2-(二乙胺基)乙基)吡啶甲酰胺进行修饰，用18F进行标记获得18F-PEG3-FPN。体外培养产黑色素的鼠源性黑色素瘤细胞B16F10和不产黑色素的人恶性黑色素瘤细胞A375，利用细胞摄取及阻断等体外实验探讨其在体外与黑色素结合的特异性。建立B16F10和A375黑色素瘤细胞皮下肿瘤模型，进行18F-PEG3-FPN小动物PET动态和静态显像，并结合生物分布研究获取该探针的药代动力学特性及与黑色素瘤结合的能力，并通过B16F10肝脏和肺转移模型进一步评估该探针对肝脏及肺部黑色素瘤转移灶的探测能力，留取肝脏和肺部转移灶标本进行病理分析。 结果：成功合成了18F-PEG3-FPN，放射性标记率是（44.68%±5.99）%，放化纯>99%。该探针在B16F10细胞中的摄取明显高于A375细胞，并且其在B16F10细胞中的摄取可以被标准品19F-PEG3-FPN部分阻断。18F-PEG3-FPN可在注射后1min对B16F10肿瘤清晰显像，A375肿瘤则无显像。在动态显像中，肝脏放射性摄取从注射后20s的12.23±2.41%ID/g急剧下降为40min的2.84±0.55%ID/g，此值接近于肌肉本底。生物分布研究中，肝脏也显示相对低的摄取2.27±0.45%ID/g（1h）和1.74±0.35%ID/g（2h）。18F-PEG3-FPN可清晰地对肝脏及肺部黑色素瘤转移病灶显像。同时肝脏和肺组织H-E病理切片显示转移灶细胞内大量的黑色素颗粒沉积。 结论：通过修饰成功获得了高产率的18F-PEG3-FPN，与18F-5-FPN相比，肝脏摄取明显降低。18F-PEG3-FPN有望发展为探测黑色素瘤肝脏及肺部转移病灶的PET显像剂。