G-quadruplex是一类由多层的G-quartet堆叠而成的特殊的DNA结构的统称。无论是细胞环境还是体外环境,富含鸟嘌呤(G)碱基的DNA序列均有可能形成G-quadruplex结构。由于该结构多存在于DNA的端粒(telomere)和启动子(promoter)位置,从而具有潜在的影响DNA的复制和基因的表达的能力,因此吸引了大家广泛的关注和研究。而G-quadruplex能够影响DNA的复制和基因的表达的前提是G-quadruplex结构能够稳定的存在。因此G-quadruplex的稳定性及影响其稳定的因素是一个基本的而又相对重要的科学问题。为了更深入的理解G-quadruplex的稳定性和结构特点,由于G-quadruplex结构上的多样性和复杂性,本文采用了分子模拟(：molecular Simulation)的手段,展现了G-quadruplex在分子层面的诸多细节,解释了一系列的实验结果,并为大家更好的理解G-quadruplex结构提供了很好的指导。G-quadruplex结构一般可以分为两部分,一部分是由鸟嘌呤碱基组成的G-stem主体,另外一部分是连接不同G-strand的loop。一般大家认为G-stem是整个结构的稳定部分,起稳定整个结构的主要作用,而loop是体系的柔性部分,对G-quadruplex的稳定性影响不大。为了论证loop对G-quadruplex稳定性的影响,我们在第二章研究了相对长的时间尺度内的人类端粒适配体的反平行结构和[3+1]杂化G-quadruplex结构中loop的动力学特征和稳定性。通过分析,我们发现对于edgewise loop和diagonal loop都有截然不同的刚性部分和柔性部分。刚性部分,主要是TA碱基对和一些堆叠在G-quartet上的碱基,其构象在模拟总都保持了相当高的稳定性；而loop的其它部分,特别是TT碱基堆叠和TA碱基堆叠的构象就显得不是很稳定。在1μs的轨迹中,我们也观察到了一些构象转变的发生。对于TA碱基对来说,作为TTA的edgewise loop中一个独特的特征,本章研究所涉及的三个碱基对都十分的稳定。同时,稳定的碱基对也提高了相邻G-quartet的稳定性。G-quadruplex结构的形成离不开离子的参与,但是G-quadruplex中的离子并不是一直稳定的存在于G-quadruplex中的,它会和溶液中的离子发生动态的交换行为。为了理解离子交换的时间尺度和其它诸如不对称性等细节,我们在第三章研究了G-quartet中不同的糖苷二面角构象对离子进出的影响,研究发现syn构象会导致K+离子的逃离变得困难,同时,末端的5’-syn会伴随着额外氢键的产生,使得离子的逃离更见的困难。但是,由于Na+离子有相对较小的离子半径,因此其逃离和交换不受syn构象的影响。该发现有效的解释了已知的实验现象中的不对称性。但是,该研究并没有考虑G-quadruplex中环结构队离子进出的影响。因此,在第四章,我们单独研究了loop对离子进出的影响。研究发现大部分情况下,loop结构和loop碱基对于离子的进出都是有影响的,当然纯粹的double chain reversal loop除外,因为其loop碱基均位于G-quadruplex的侧面。对于edge wise loop和diagonal loop而言,由于其碱基是位于G-quadruplex的两端的,刚好在离子进出的通道上,因此其在大部分情况下都会对离子的进出造成影响。loop碱基和loop结构影响离子进出的主要途径是通过和末端G-quartet之间形成堆叠,进而稳定G-quartet结构,使得离子的逃离变得困难,大部分的loop碱基都是起到了这样的作用。当然,也并不是完全都是这样,还有两类特殊的情况,一类是loop碱基和G-quartet之间并没有很好的相互作用和堆叠,因此其对离子的进出就基本没有影响。另外一种是loop在G-quartet上产生了一种特殊的堆叠结构,即loop碱基的羰基O原子刚好在离子进出的通道上,由于羰基氧原子带较强的负电,其和离子之间的静电吸引相互作用使得离子的逃离变得比其他有碱基堆叠得情况更容易。为了在细胞环境中稳定G-quadruplex结构,从而抑制DNA的复制和基因的表达,通常需要外部药物小分子的介入,和G-quadruplex结合,从而进一步稳定G-quadruplex结构。为了从分子层面理解药物分子和G-quadruplex结合的特点,在第五章我们研究了两个基于telomestain的药物小分子和人类端粒适配体(htel)的相互作用细节,研究发现小分子的结合破坏了htel上原有的loop碱基上的TA碱基配对作用。在此之后,我们使用MM/PBSA的方法计算了小分子和htel结合的焓变,结果表明,虽然小分子和htel相互作用很强,但是由于它们之间的相互作用过程中破坏了htel原有的loop结构,因此综合来看结合焓变并不大,甚至于对于HXDV而言,结合焓变是一个正值,意味着结合之后能量反而升高了。如此反常的现象在我们分析了结合过程中的构象熵变之后总算有了答案,结果表明,小分子结合过程虽然焓变有限,但是由于其对htel的loop结构的破坏,造成loop构象的不稳定性升高,也伴随着htel构象熵的增大,并且增大的幅度远大于体系焓变的幅度,同时结合导致体系的溶剂化熵也有显著的增加。这样的结果很好的解释了实验上观察到的HXDV的熵驱动结合过程。