淀粉纤维蛋白错误折叠机理的理论研究

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淀粉纤维在退行性疾病中扮演着重要的角色,包括老年痴呆症,II型糖尿病,海绵状脑组织病,以及阮病毒引起的疾病等。相关蛋白的错误折叠将导致淀粉纤维。而目前关于这些纤维的形成机制仍然不是非常清楚。  本论文利用分子动力学模拟(MD)手段分析了八类六肽的六聚体的稳定性,寻找淀粉纤维聚集的关键因素。MD的结果显示,八类六聚体中VEALYL和MVGGVV-1的稳定性是最高的,然后是SNQNNY,以及LYQLEN, MVGGVV-2, VQIVYK, SSTSAA, GGVVIA。统计学数据显示,疏水性氨基酸残基对于稳定六聚体内部zipper结构起着重要的作用。MVGGVV-1的单点突变和双突变实验发现1号Met与2号Val是重要的疏水残基,这与之前的统计分析的结果是一致的。MVGGVV-1的各种低聚体的稳定性分析表明,其成纤维的中间状态结构可能是三聚体(3-0)或者四聚体(2-2)的形式。  我们还对比较稳定的VEALYL进行了单点突变和双突变实验研究,证实了一号Val是稳定体系的关键残基,而各类多聚体的稳定性分析也表明,VEALYL成纤维的中间结构可能为三聚体(3-0)的形式。这些研究理解淀粉纤维蛋白的形成机理具有重要的意义,而且这些方法也同样适用于其它淀粉纤维蛋白的稳定性研究。
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