基于RAFT聚合构建功能型荧光聚合物及其细胞成像的研究

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随着科技的进步,功能型材料在各个领域都发挥着极其重要的作用。尤其是在生命科学领域,功能型聚合物被广泛应用于药物递送、生物传感以及荧光成像等领域。为了获取更好的应用效果,多重功能型聚合物取得了长足的发展。然而,冗杂的制备方法、繁复的合成过程以及稀少的亲水性聚合物种类极大地限制了两亲性功能型聚合物的开发。因此,如何设计合成结构简单、功能多样的功能型聚合物,并探索它们在生命科学领域的应用,是迫切需要解决的一个难题。本论文中通过RAFT聚合反应成功合成了一系列新型的两亲性功能型荧光聚合物,通过赋予亲水链段功能化的方式,不但丰富了肿瘤靶向性聚合物的种类,还降低了多重功能型聚合物体系的构建难度,为药物递送和生物成像的进一步发展提供了参考。而且,还对单色荧光信号用于肿瘤细胞微环境的多重响应性成像进行了探索,并开发出了一类通过调控响应条件的改变就能够实现单色荧光信号用于肿瘤细胞微环境多重响应性成像的聚合物体系,这大大简化了功能型聚合物尤其是多重功能型聚合物体系的制备方法。为进一步开发出结构简单、功能丰富的功能型聚合物体系提供了一种新的思路。本论文共分为三个部分,具体的研究内容和结论概括如下:1.靶向型荧光聚合物体系的构建及其细胞成像的研究靶向肿瘤细胞给药以及成像一直是科研工作者们想要解决的科学难题之一。然而,昂贵的造价、单一的适用性、复杂的合成工艺极大地限制了目前大部分靶向载体的广泛应用。本章中,利用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)的方法成功合成了一类新型的近红外荧光嵌段聚合物PMMA-b-P(GATH-co-BOD),其亲水端PGATH是一类基于葡萄糖分子为聚合单元的新型亲水性聚合物。不但具有亲水性,同时还具有靶向肿瘤细胞的功能。该两亲性聚合物不但在水相中可以自组装形成尺寸为40 nm的球形纳米胶束,而且自组装形成纳米胶束的最大激发和发射波长均位于近红外光区,具有近红外荧光的性能。体外实验表明该两亲性聚合物不但具有非常低的细胞毒性,而且还具有靶向肿瘤细胞的功能,且主动靶向性与葡糖糖转运体GLUT1有关。该体系不仅利用廉价易得,且生物相容性好的葡萄糖分子作为聚合单元构建了新型的亲水性聚合物,而且还赋予了该两亲性聚合物靶向肿瘤细胞的功能。该聚合物体系在药物递送以及肿瘤诊疗等领域中具有非常广阔的应用前景。2.多重功能型荧光聚合物体系的构建及其细胞成像的研究由于肿瘤微环境与正常组织温度的差异,具有温度响应性的聚合物体系在药物递送和生物成像等领域具有极大的开发价值。然而,单功能的聚合物体系往往只能通过单一的响应手段发挥作用,这在应用上受到了诸多的限制。而二重或多重功能型聚合物体系的构建就可以赋予聚合物更多的刺激响应性,还可以让这些功能实现协同作用,从而发挥出更大的应用价值。结合上一章赋予亲水链段功能化的优点,同时利用肿瘤细胞微环境响应性差异的特点,本章中,利用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)的方法成功合成了一类新型的同时具有温度响应性和肿瘤靶向性多重功能的荧光嵌段聚合物PGATH-b-P(NIPAM-co-BOD)。荧光实验表明该聚合物在溶液中具有温度响应性的特征,其荧光强度随着体系温度的升高而逐渐增强且具有循环可逆的特性。体外细胞实验证明,该类聚合物不但具有非常低的细胞毒性,而且体现了细胞内温度响应性的特点。同时由于亲水端PGATH的存在,该功能型聚合物体现出了靶向肿瘤细胞的能力。由于同时具有温度响应性和肿瘤靶向性双重功能的特点,该功能型聚合物体系可以很好的发挥多重功能协同作用的优势,拓展了其在药物递送以及生物成像领域的应用价值。3.双响应型荧光聚合物体系的构建及其细胞成像的研究虽然多重功能型聚合物可以发挥出更好的应用效果,但是复杂繁琐的合成步骤、单一的亲水性聚合物种类却极大地限制了该类聚合物体系的发展以及应用。同时,对于多重功能型荧光聚合物体系而言,单色荧光信号很难实现多重响应性成像,因此需要多个荧光分子的联用才能够实现多重响应成像的目的,这在无形中又增加了聚合物体系的构建难度。本章中,对单色荧光信号用于肿瘤细胞微环境的多重响应性成像进行了探究,通过可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)的方法成功合成了一类基于AIE的、同时具有温度、pH双响应的荧光聚合物体系,该体系中聚合物的亲/疏水性质是随着温度和pH条件的改变而相互转变的。通过改变响应条件(温度和pH),一条聚合物链可以自组装得到两种具有相反核/壳结构的球形纳米胶束。由于荧光分子TPE所处的响应位置不同,随着温度或者pH的变化,该类聚合物能够很好的实现在活细胞中对温度和pH良好的荧光响应效果。
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