可降解纳米光敏颗粒在肿瘤影像示踪与诊疗一体化的应用研究

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癌症严重威胁人民健康和生命,近年来癌症的发病率和死亡率不断增加,对于癌症的精确诊断和高效治疗是当前的研究热点。纳米技术融合医学、生物学、药理学、药学、化学、材料学、工程学等多学科交叉协作给肿瘤治疗带来了崭新思路和观念性变革。纳米载药系统结合长循环、靶向、缓控释、透粘膜、透皮等优势,可以克服现有药物制剂生物利用率低、稳定性差、药物作用时间短、不良反应严重等缺陷;同时可以减肿瘤的诊断和治疗结合为一体。本文设计构建了脂聚合物纳米颗粒和磷脂纳米颗粒两种新型的可降解纳米颗粒,并将其应用于肿瘤的影像示踪、靶向引导、化疗和光热协同治疗的研究。探索了新型纳米颗粒在肿瘤影像诊断、靶向治疗以及诊疗一体化中的应用,为解决目前肿瘤治疗中面临的诊疗不同步、治疗毒副作用大、疗效差、易复发等难题提供了新策略,为肿瘤研究提供了新思路。一、设计了一种新型的可降解的磷脂-聚合物纳米颗粒,并将其应用于肿瘤的影像示踪、特异识别。开发了荧光性能稳定且对乳腺癌肿瘤细胞具有特异识别功能的近红外荧光纳米探针。本文采用一步纳米沉淀与自组装法合成制备了叶酸受体靶向的脂聚合物纳米粒(FA-INPs),该纳米探针负载近红外荧光染料吲哚菁绿(ICG),具有优良的生物相容性、分散性、荧光/粒径稳定性和组织穿透能力。FA-INPs探针在体外和体内均显示出肿瘤特异识别能力。研究结果证明FA-INPs在肿瘤诊断和靶向成像上是一种很有吸引力的荧光探针。相关研究成果发表在Biomaterials(2012,33(22),5603-5609)、Nano Life (2012,2(1),1250002)上,申请国家专利6项(201310740415.8、201310516245.5、201210424026.X、201410092529.0、ZL201010608538.2-已授权、ZL201010196264.0-已授权)。二、在肿瘤协同治疗方面,通过将阿霉素(DOX)和ICG共同包载于磷脂-聚合物纳米颗粒(DINPs),构建具有成像和化疗-热疗协同的诊疗一体化纳米载药系统。采用一步超声法成功制备了性质优良的DINPs,它可以同时将DOX和ICG输送至肿瘤区域,并进行影像引导的化疗-光热协同治疗。DINPs能显著增强ICG的稳定性,在激光照射下能产生比游离ICG更高的局部温度,能促进细胞对DOX和ICG的摄取。DINPs化疗与光热的协同治疗在体外能协同诱导DOX敏感的MCF-7肿瘤细胞和DOX不敏感的MCF-7/ADR细胞死亡;在体内DINPs联合治疗能抑制MCF-7和MCF-7/ADR肿瘤的生长,并高效防止肿瘤复发。该方法基于激光触发DINPs的肿瘤光学治疗技术,有望为化疗-光热协同治疗肿瘤提供极有前途的新策略。相关研究成果发表在ACS nano (2013,7(3),2056-2067)、Journal of Nanoscience and Nanotechnology (2014, in press, DOI:10.1166/jnn.2014.9604)、Biomaterials(2014,Accepted),申请中国专利4项(201310740459.0、201320877099.4、201210563118.6、2012105482618.0)。三、构建了新型可降解叶酸靶向包载ICG的磷脂纳米颗粒,并将其应用于肿瘤的诊疗一体化的研究。成功地采用脂膜水化(强烈超声)-挤压过膜技术工艺合成了粒径超小的叶酸靶向包载ICG的磷脂纳米颗粒(FA-LNP)。ICG被纳米颗粒包被后,能显著增强ICG的稳定性,在光热治疗中能比游离ICG产生更高的温度,在MCF-7细胞系和MCF-7瘤中同样表现出优良的特异靶向性。近红外成像介导的FA-LNPs不仅能有效诱导MCF-7细胞的死亡,也同样能使消除MCF-7肿瘤的生长。此外纳米颗粒光热治疗15天后,没有显示出毒副作用。结果证实FA-LNP是一种优良的诊疗制剂,能够高效用于成像介导的肿瘤治疗,在临床应用上展现出巨大潜力。研究成果发表在ACS Applied Materials&Interfaces (DOI:10.1021/am5004393),申请中国专利1项(201310740459.0)。
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