精神分裂症是一种常见的精神疾病,发病率约1%,其中遗传因素约占80%的作用。目前,精神分裂症的发病原因和致病机制是精神病学面对的最大挑战之一。然而,寻找精神分裂症特异性的易感基因的过程并不顺利,这很可能是由于该病具有很高的遗传异质性,是由很多基因各自发挥微小的作用而共同致病的。近来,有报道称位于13号染色体长臂上的重叠基因G72和G30与精神分裂症的致病原因有关,这两个基因在染色体上占据了约65 kb的片段。G72基因与12号染色体长臂上的D-氨基酸氧化酶(DAAO)基因相互作用,通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体途径调控谷氨酸能信号通路。此外,嗜铬粒蛋白B(CHGB)基因由于其位于染色体上的区域,遗传研究的证据,以及其自身的功能,同样被认为是精神分裂症的候选基因。为了进一步研究G72/G30和CHGB基因座位在精神分裂症致病原因中发挥的作用,我们在G72/G30基因区域中选择了的六个单核苷酸多态性位点(SNP: rs3916965, rs3916967, rs2391191, rs778294, rs779293和rs3918342),在1176名中国人(588名患者和588名正常人)和365名苏格兰人(183名患者和182名正常人)中进行基因分型。同时,我们还在CHGB基因区域选择了八个SNP (rs2300427, rs236145, IVS4+808A > G, IVS5+84C > A, 433G > A, 533G > A, 1058C > G和1104A > G)在192个中国的三口之家进行基因分型研究。此外,我们还收集了有关G72/G30基因与精神分裂症的研究报道,对已经发表的数据进行荟萃分析,尝试发掘一些互相矛盾的报道产生的原因。我们的研究发现,G72/G30基因区域的遗传标记rs778293在中国人中给出了显著的阳性结果(P = 0.0013),这一发现在苏格兰人中得到了很好的重复(P = 0.022)。连锁不平衡(LD)分析在两个人群中都发现,遗传标记rs3916965和rs778294之间的四个SNP处于一个LD块I中,另外两个SNP (rs778293 and rs3918342)处于LD块II。我们从这两个LD块中各自挑选了一个SNP构建单倍型进行分析。在中国人中,常见的单倍型GC在患者和正常人中的分布存在显著性的差异(P = 0.0145),这一结果在苏格兰人中得到了重复(P = 0.003)。荟萃分析中,我们发现在亚洲人中rs778293与精神分裂症存在显著性关联,但是没有能够在欧洲人中得到重复。另一方面,尽管CHGB基因区域的遗传标记没有表现出显著的传递不平衡,但是SNP IVS4+808A > G的等位基因G显示出从父母向患病子女传递不平衡的趋势(P = 0.06)。而单倍型的分析发现常见单倍型G-G-A-G-C存在显著的传递不平衡(P = 0.0018)。总之,我们的研究为G72/G30和CHGB基因是精神分裂症的易感基因提供了进一步的证据。A2型短指(趾)症(BDA2)是一种常染色体显性遗传的疾病。它的主要特征是患者双手的食指与双足第二趾的中指(趾)骨发育不全或发育成楔形,有时会与远端指节融合。BDA2最初是由Mohr和Wriedt在一个丹麦裔的挪威家族发现的。目前已经发现骨形态发生蛋白1B受体(BMPR1B)和生长分化因子5(GDF5)两个基因上发生突变可以致病。目前已知,转化生长因子β(TGF-β)通路在骨骼发育中发挥着中枢调控作用。TGF-β家族成员传导信号时需要与细胞表面的受体结合,而这种受体是由两种跨膜的丝氨酸-苏氨酸激酶受体单体(I型和II型)组成。已经知道的两个I型受体单体是BMPR1A和BMPR1B,而II型受体单体只有一种,即BMPR2。为了研究在中国BDA2患病家系中的致病基因,我们对四个候选基因BMPR1B, GDF5, BMPR1A和BMPR2进行了分子水平的分析。分析内容包括对这四个基因侧翼的微卫星遗传标记进行连锁分析,以及对基因本身进行的基因序列测定。事实上,发现一个甚至多个遗传疾病的致病基因对于基础研究来说是有重要的意义的,将提供有关疾病病理生理方面明确的线索。遗憾的是,我们没有发现任何疾病与这些基因所在区域连锁的证据。而对于已知的BDA2致病基因BMPR1B和GDF5的测序后发现,在家系中的患病成员中没有发现任何的致病突变。此外,对于另两个候选基因BMPR1A和BMPR2,同样没有检测到突变。综上所述,我们的研究表明,BDA2本身具有较高的遗传异质性,存在BDA2的第三个致病基因。本项研究中,我们主要利用微卫星或者SNP标记位点进行基因组范围内的基因片断扩增。所采用的实验技术是目前做基因分型中比较成熟,通量比较大,速度比较快,测量准确的方法。关联分析所用样品诊断准确,数量大,是该类分析的又一大优势,能减少实验分析误差,提高分析效率。