肿瘤微环境响应纳米载体的构建及用于药物和基因输送的研究

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本论文设计了三种肿瘤微环境响应的聚阳离子材料用来输送药物和基因,内容和结果如下:第一部分,设计了一种表面脂质体膜修饰的具有ROS响应的苯硼酸结构的聚阳离子材料(Lip/PDP),携带抑制血管生长的基因(siVEGF)用于治疗结肠癌。PDP含有带正电的季铵盐基团能够有效的绑定带负电荷的siVEGF,可形成球状结构。在体内过氧化氢酶的作用下,PDP中的苯硼酸酯水解,季铵盐阳离子结构水解成中性释放出siVEGF发挥作用。体外、体内实验结果表明,脂质体膜修饰后的PDP/siRNA,能增加长循环,避免溶血,靶向到达肿瘤组织,抑制肿瘤局部血管的生长,下调相关蛋白的表达,促进肿瘤细胞的凋亡,从而抑制肿瘤生长。第二部分,合成了具有还原响应、内外层结构可翻转,可以靶向胰腺癌的聚阳离子材料PSPGP,可以同时输送化疗药物紫杉醇(PTX)和TR3 siRNA(siTR3),达到联合治疗的目的。在生理条件下PSPGP载药率高,生物相容性好,在还原条件下,其可解离释放化疗药物和基因。该载药体系能靶向达到肿瘤部位,下调肿瘤组织中TR3,Bcl-2和Survivin等凋亡蛋白,有效抑制肿瘤生长。第三部分,构建了一种还原响应型的自组装高分子纳米载体,该载体的内核为无机介孔硅材料,介孔硅与金刚烷通过二硫键(-S-S-)连接,金刚烷可与连接低分子量PEI的环糊精自组装形成纳米载体。为了增强纳米载体的靶向性,将连接有PEG-RGD的偶氮苯与纳米载体自组装形成NPs-RGD。NPs-RGD可输送化疗药物DOX和调控免疫检查点相关蛋白表达的siRNA(siPD-L1)。体外体内实验结果表明该体系在肿瘤细胞还原条件下二硫键断裂,释放DOX和siPD-L1,siPD-L1进入细胞质中下调PD-L1蛋白的表达促进T细胞的活性,增强机体自身的免疫,使化疗与免疫治疗相结合有效抑制肿瘤生长。
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