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DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topoisomerase I,Topo I)在生物体内具有重要的作用,它能够参与DNA的复制、转录、重组和修复等多个过程,是抗肿瘤药物作用的重要靶点。喜树碱衍生物是目前唯一应用于临床的Topo I抑制剂类抗肿瘤药物,其作用机制明确,抗癌活性强,广谱与无交叉耐药性等突出优点,但是它仍存在呕吐腹泻和骨髓抑制等严重的不良反应。本文以羟基喜树碱(HCPT)为先导化合物,与甲醛和环烷胺醇,在冰醋酸溶液中,经过Mannich缩合反应,得到3种新结构类型的水溶性HCPT环烷胺醇衍生物,分别为羟基喜树碱脯氨醇(PRPT),羟基喜树碱哌啶醇(PPPT)和羟基喜树碱哌嗪乙醇(QPPT),并制备了他们的氧化物9-亚甲基-10-羰基CPT,并对其进行了结构表征。对Mannich反应中的主要影响因素进行了初步考察,并依据LC-MS对有关物质进行结构分析,设计优化了合成工艺与纯化条件。对HCPT环烷胺醇衍生物进行了初步的生物学评价。PPPT和PRPT在血浆中内酯型/羧酸型比例较为合适,与对照药拓扑替康(TPT)接近,均优于HCPT; PPPT和PRPT在PBS和辛醇中的溶解度远优于TPT和HCPT。采用LC-MS法对HCPT环烷胺醇衍生物在大鼠体内药物代谢物进行了初步研究。结果表明主要代谢途径是捕获细胞内氧自由基,同时产生H202。PRPT被氢化还原水解代谢成M396,其次为硫酸化、乙酰化、甲基化等,尿中原型药物约占28%。PPPT20%被代谢成9-亚甲基-10-羰基CPT,尿中原形药物占80%,无其他代谢物。(?)QPPT尿中100%被代谢成9-亚甲基-10-羰基CPT,几乎无原形药物和其他代谢物。结果表明HCPT环烷胺醇衍生物这种特殊的代谢途径可能与提高细胞内H202浓度有关。其中PRPT和PPPT代谢性质较为优良。建立了PF1选择性荧光探针测定细胞内H202的方法。H202在3.1-100μM浓度范围内,曲线关系良好。结果表明PRPT和PPPT均可以提高细胞内H202浓度,选择性诱导MCF-7和BGC-823肿瘤肿瘤细胞凋亡,而不诱导正常PBMCs细胞胞凋亡。综上所述,本课题所设计合成的新型水溶性HCPT环烷胺醇衍生物成药性预研结果良好,确切的分子生物学机制还有待于进一步研究。