恶性肿瘤是危害当今人类健康的杀手之一。传统的抗肿瘤药物研究往往聚焦于干预包括有丝分裂、DNA合成及修复在内的细胞增殖过程,特异性较差,在杀死肿瘤细胞的同时也影响了正常细胞,导致其毒副作用非常大。21世纪以来关于信号分子以及机制的研究纷涌而至,渐渐形成一个有序且复杂的网络,研究者们从中发现了许多促进肿瘤发生发展的关键信号分子与通路,越来越多的针对这些通路的药物应运而生。本论文正是以两种关键肿瘤信号通路分子PI3K与APC为靶标,设计并合成了PI3K抑制剂以及APC/Asef相互作用抑制剂,并对这两类抑制剂的抗肿瘤活性进行了进一步探讨。PI3K家族成员参与多种细胞信号通路,调控着包括细胞生长、增殖、血管生成在内的众多肿瘤发生发展中至关重要的生物学过程,因而被认为是具有巨大潜力的药物治疗靶点。我们根据之前已经报道过的PI3K小分子抑制剂PI103进行结构简化及改造,合成了11个小分子化合物,其中1b的抑制活性与PI103相近,但分子量明显下降,具有相对较好的药代动力学潜力。APC是众多研究者广泛认可的一类与结肠癌相关的基因,APC基因突变导致截短型的APC蛋白的产生,该蛋白会持续激活Asef蛋白的GEF活性,这对结肠癌细胞的异常迁移以及结肠癌的形成起着至关重要的作用。本课题中APC/Asef晶体复合物结构为基础,在课题组之前已经发现的多肽抑制剂MAI-150的基础上进行结构改造合成了52个APC多肽抑制剂,其中MPI-01的IC₅₀值达到了0.25μM。根据这两类化合物的结构,结合其活性与对接模型,初步得出这两类抑制剂的构效关系,为后续开发新型PI3K以及APC/Asef抑制剂奠定了基础。