肠道菌群在宿主适应性进化过程中扮演着重要角色。研究显示,肠道菌群在菌株、菌群与生境水平上同时发生演化与交换,从而适应来自生物性和非生物性的筛选压力。长寿老人（90+岁）往往能够推迟甚至规避一些老年性疾病的发生,是研究健康老龄化的天然模型,代表着寿命的极端情况。前期研究长寿人群肠道菌群组成特点发现了长寿“标签”的微生物,但其潜在功能仍然不清楚。同时,高海拔作为人类生活的另一种极端环境,生活于高海拔地区人的肠道菌群结构与功能尚未有系统性研究。为进一步揭示肠道菌群适应人体长寿与高海拔这两种“极端环境”的作用机制,本研究使用宏基因组学技术解析长寿老人与生活在高海拔地区人的肠道菌群组成与功能。具体研究结果如下:（1）对健康长寿老人（90+岁;n=28）,健康老年人（65～75岁;n=31）,健康年轻人（24～48岁;n=27）与非健康长寿老人（90+岁;n=9）共95份粪便样品进行宏基因组高通量测序后,得到非宿主Clean reads约6.22 G,构建包含4,970,723个基因的非冗余基因集,其中31.15%为新发现的基因。（2）比较健康长寿老人、健康老年人与健康年轻人肠道菌群组成、功能代谢、抗性基因以及毒力因子基因的差异,结果显示:健康长寿老人肠道菌群基因与功能多样性显著高于年轻人,物种多样性无显著差别。在健康长寿老人肠道内富集更多与产短链脂肪酸和乳酸相关的菌,在功能上也富集更多产丁酸与乳酸相关的关键基因,尤其是赖氨酸代谢生成丁酸相关基因。此外,健康长寿老人在菌群组成上,富集更多的低相对丰度的菌门,且含有较少的条件致病菌;在功能上,富集更多参与外源性物质代谢相关基因,甲醇、二氧化碳和三甲胺代谢相关的基因以及宿主多糖消化相关的酶,而维生素B2、色氨酸生物合成相关基因以及纤维素消化相关酶的含量相对较少。同时,长寿老人抗生素抗性与毒力因子等基因含量低于老年人。对不同年龄健康人群肠道菌群研究表明,产短链脂肪酸（尤其是丁酸）与乳酸相关的菌在人健康长寿适应中起重要作用,健康长寿老人肠道菌群组成与功能适应并推动宿主的健康长寿。（3）对比分析健康与非健康长寿老人肠道菌群宏基因组数据显示:二者在肠道菌群组成（p=0.01）与功能（p=0.005）方面存在显著差异。具体体现在:非健康组内变形菌门和Streptococcus属、Morganella morganii、Anaeroglobus geminatus等条件致病菌丰度较高,而拟杆菌门及拟杆菌属的Parabacteroides goldsteinii,Oxalobacter formigenes等对宿主有益的微生物群相对较少。肠菌功能主要富集在外源性物质代谢相关的基因与淀粉消化相关的酶,而多糖、脂肪酸生物合成与维生素B1的代谢相关基因以及纤维素降解相关酶的含量较少。对不同健康状态长寿人群肠道菌群研究结果支持肠道微生物中有潜在的益生菌,可以降低非健康老化的风险这一观点。（4）为进一步阐明肠道菌群在人类对极端环境的适应性的作用机制,我们使用Meta分析来自不同海拔的441份人粪便样品,整合微生物16S r RNA V4区高通量测序数据获得15,430,332个clean reads,根据97%序列相似性聚类到73,651个OTUs;同时,结合3个高海拔藏族人与3个低海拔汉族人肠道菌群宏基因组测序,分析发现不同海拔人肠道菌群组成与功能存在显著差异。在菌群组成上,高海拔人肠道菌群α多样性显著低于低海拔组（p＜0.01）,高海拔地区的人肠道菌群中包含更多的变形菌门以及Unclassified Enterobacteriaceae;Acinetobacter spp.、Pseudomonas spp.与Sphingobacterium spp.三个菌属在高海拔多个物种中富集。在功能上,高海拔藏族人富集更多外源性生物降解与代谢、能量代谢等代谢功能相关基因。在高海拔的藏族人富集的318个KOs以及低海拔汉族人富集210个KOs中,有7个高海拔富集基因（fab G与fad E14等）与2个低海拔特富集基因（bgl X与Lac Z）与高海拔环境适应相关联。对高海拔人群肠道菌群组成与功能研究表明高海拔人具有独特的肠道菌群,并与其适应高海拔环境有直接关系。综上所述,肠道微生物中存在对宿主有益的细菌,可以降低非健康老化的风险;产SCFA（尤其是丁酸）、乳酸以及参与甲烷代谢的菌在人类健康长寿适应中起重要作用,健康长寿老人肠道菌群组成与功能适应并推动宿主的健康长寿;高海拔人具有独特的肠道菌群结构特征,并与其适应高海拔环境有直接关系。