孕产期静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism in Pregnancy and Puerperium, VTEP)是临床上产科并不少见的威胁母婴生命的严重并发症[1],其病情较为隐匿,发展迅速,如果不能早期发现并采取积极有效地治疗,病死率非常高。其主要包括深静脉血栓栓塞(Deep Vein Thrombosis, DVT)和肺栓塞(Pulmonary Embolism, PE),根据文献统计显示,孕产期发生DVT妇女的数量是非妊娠妇女的4-5倍,约有60%-80%的VTE是DVT[3],而因为DVT死亡的孕产妇占孕产妇总死亡率的9%,故VTE在孕产期内预防、早期诊断、及时治疗显得尤为重要。下肢深静脉血栓形成治疗中,以抗凝、手术取栓作为经典的方法仍为临床应用,近年来导管直接溶栓(Catheter Directed Thrombolysis, CDT)治疗的应用,大大改善了血管再通率以及血栓后综合征(Post-Thrombotic Syndrome, PTS)的发生率,显示出更好的临床效果。本研究对我院2009年1月至2014年1月42例孕产期静脉血栓栓塞证的患者临床资料进行回顾性分析,并总结治疗、诊断的方法：1.目的：本研究在总结国内外孕产期静脉血栓栓塞症治疗经验的基础上,使用抗凝治疗,导管介导溶栓成形等综合治疗技术,对孕产期下肢深静脉血栓形成的患者进行综合治疗,通过回顾性分析对患者住院及随访期间的临床疗效作出评价,并根据治疗方式的不同进行分组疗效比较,选出安全治疗策略,探讨孕产期静脉血栓栓塞症的诊治、治疗方法。2.方法：对广州医学院第三附属医院2009年1月至2014年1月42例孕产期深静脉血栓形成的患者的临床资料进行回顾性分析。将患者分为早孕期,中、晚期孕期,产褥期。分别对不同孕期的患者进行相应的治疗方法：2.1早孕期(妊娠12周内)：抬高患肢、抗凝治疗、动态观察。(1)卧床休息为主,抬高患肢,避免挤压。可穿弹力袜。(2)抗凝治疗：早期妊娠7例单纯在皮下注射依诺肝素0.1mg/10kg,Q12h。治疗剂量抗凝1个月后穿着弹力袜活动,改用预防剂量依诺肝素O.1mg/10kg,Qd。2.2中、晚期孕期(妊娠12周至产前或终止妊娠前)：抬高患肢、抗凝治疗、动态观察、静脉滤器置入术预防肺栓塞。(1)卧床休息为主,抬高患肢,避免挤压。可穿弹力袜。(2)抗凝治疗：中期妊娠24例单纯在皮下注射依诺肝素0.1mg/ 10kg,Q12h。治疗剂量抗凝2周后,改用华法林合用低分子肝素,二者重叠用药时间4-10天,后续6-12周用华法林治疗INR值控制在2.0左右。抗凝治疗维持至产前。晚期妊娠5例晚期妊娠皮下注射依诺肝素0.1mg/ 10kg,Q12h。在临产后或术前24 h停用。(3)静脉滤器置入术预防肺栓塞。5例因血栓形成时间<14天、B超报漂浮血栓、评估后PE的风险较高,及已经达到临产或已经发生了肺动脉主干栓塞,故行静脉临时滤器置入,术后继续抗凝治疗,均于放置14天内取出。静脉滤器置入方法：取仰卧位,经健侧股静脉或右颈内静脉行健侧下肢顺行静脉数字减影造影(DSA),观察健侧下肢深静脉通畅性和下腔静脉有无血栓。再行下腔静脉造影,确定肾静脉位置,置入临时滤器与肾静脉下方2-4cm/髂静脉上方2-4cm处。置入成功后再次造影确定位置。2.3产褥期：抬高患肢、抗凝治疗、静脉滤器置入术预防肺栓塞、超声引导胭静脉穿刺导管接触性溶栓(Catheter-Directed Thrombolysis, CDT)。(1)卧床休息为主,抬高患肢,避免挤压。可穿弹力袜。(2)抗凝治疗：终止妊娠后6小时无明显出血表现后继续抗凝治疗。华法林合用低分子肝素,二者重叠用药时间4-10天,后续6-12周用华法林治疗INR值控制在2.0左右。抗凝治疗维持4-5个月。(3)静脉滤器置入术预防肺栓塞。6例因血栓形成时间<14天、B超报漂浮血栓、评估后PE的风险较高,及已经达到临产或已经发生了肺动脉主干栓塞,故行静脉临时滤器置入,术后继续抗凝治疗,均于放置14天内取出。(4)6例产后患者采取超声引导胭静脉穿刺导管接触性溶栓。CDT的实行方法：患者取俯卧位,在多普勒超声引导下于患肢胭窝处行胭静脉穿刺,通过Seldinger技术穿刺成功后,使用导管导丝技术用导丝通过静脉栓塞段,留置导丝,DSA监视下将Unifuse导管交换到患肢深静脉,导丝头端通过血栓的近心端。依据静脉造影结果选择分别有效工作长度20-40mm的Unifuse导管,调整溶栓导管位置使溶栓导管的有效工作区间在血栓内。导管溶栓时首先将20万单位尿激酶加入生理盐水50m1中一次性经溶栓导管注入,经导管持续匀速泵入尿激酶(24h总量60-80万单位),同时给予患者皮下注射低分子肝素5000U,每12h一次。溶栓12-24h,经溶栓导管造影观察溶栓效果、外拔调整灌注段在血栓中,如造影显示溶栓满意,深静脉通畅；溶栓过程中密切观察纤维蛋白原(Fbg)数值,并观察穿刺伤口情况,Fbg降至1.5g/l时谨慎溶栓,而低于1.0g/1则坚决停止溶栓。溶栓治疗终点(a)经造影示血栓完全或近完全溶解(b)两次造影溶栓结果无进展(c)溶栓过程中出现严重出血并发症。(d)Fbg降至1.5g/l时谨慎溶栓,而低于1.0g/1则坚决停止溶栓。2.5疗效评价术后所有患者定期复查彩色超声多普勒,有置管溶栓患者溶栓期间DSA造影检查,肢体周径测量选择膝关节下方15m、膝关节上方15cm处,计算患肢较健肢周径差；患肢消肿率=(治疗前周径差一治疗后周径差)/治疗前周径差。彩超未见血栓,与健侧相比同部位>l cm为完全再通；彩超可见血流通过,血管内流量>70%,与健侧相同部位>2cm为部分再通；患肢肿胀未见缓解,彩超未见血流通过为无效。静脉通畅度判定参考Porter和Monetal提出的标准,将下肢深静脉及下腔静脉分成7段：下腔静脉、髂总静脉、髂外静脉、股总静脉、股浅静脉上段、股浅静脉下段和胭静脉)进行静脉通畅度评分,完全通畅0分,部分通畅1分,不通畅2分；7段静脉评分相加为总的静脉通畅度评分。静脉通畅改善率=(治疗前静脉通畅度评分一治疗后静脉通畅度评分)/治疗前静脉通畅度评分×100%2.6随访本组病例超过半年随访40例(包括11例可回收滤器取出患者),时间6-24个月,未发生PE,无下腔静脉阻塞综合征出现。分别在3个月、6个月时复查。门诊治疗半年以上。复查内容包括记录患肢与健肢周径差,到院随访者同时行下肢静脉多普勒超声检查。随访患者全部以Villalta评分表[26]作为PTS诊断和分级的标准(表4)；并且在随访半年及一年以后进行静脉功能障碍(venous disability score, VDS)评分[27]。2.7后续治疗所有患者均在规范用抗凝治疗2周后门诊抗凝治疗半年以上。抗凝药物分别根据患者的个体情况选择低分子肝素或者华法林。服用华法林者调节PT延长1.5-2.5倍,INR在1.5～2.5。对于早孕期的患者,抗凝治疗贯穿整个孕期,在生产前再次复查所有指标包括下肢彩色多普勒、凝血指标等。并且在产后及产褥期按照血栓高危患者进行预防性抗凝治疗。1.7统计学分析：采用SPSS13.0统计学软件包处理数据,各组间总体分析采用Ridit分析,计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,P<0.05具有统计学意义。3结果其中37例多普勒彩色超声(88.1%)确诊,5例(11.9%)患者静脉彩色多普勒超声提示血栓形成阴性,行MRI提示血栓形成阳性确诊。左下肢血栓形成32例(76.2%),右下肢血栓形成9(21.4%)例,双下肢血栓形成1例(2.4%),33例(78.6%)为中央型,3例(9.5%)为周围型,5例(11.9%)为混合型。3.1总体综合评价该组患者无一例死亡。平均住院天数为15.35±6.38天。患者出院时均能穿弹力袜下床活动患肢无皮紫绀,无明显肿胀(肢围差较健侧增粗≤1cm)。随访3个月至2年。下肢深静脉血栓并有肠系膜上静脉1例为产后患者,经积极的抗凝、溶栓、禁食营养支持治疗后痊愈出院,无肠坏死,1例出现下肢活动后肿胀疼痛,下肢抬高后肿胀消失、疼痛缓解,无色素沉着、脱屑、溃疡的发生。42例患者中6例(14.3%)流产,其中4例孕周分别为孕7、9、11、16周要求人工流产终止妊娠,1例孕周18周自然流产,1例孕周25周重度子痫前期胎盘早剥死胎行剖宫取胎术。23例(54.8%)剖宫产(其中7例因试产失败,5例为社会因素要求剖宫产,4例因羊水过少,3例因重度子痫前期,2例因先天性心脏病,1例因双胎,1例因系统性红斑狼疮行剖宫产。17例孕周>37周,6例32-36周),19例(45.2%)顺产(分娩孕周15例37-39周,4例34-36周)。新生儿均正常健康,新生儿出生10 minApgar评分均>8分。全部患者治疗前后下肢静脉通畅度评分及患肢较健肢周径差(cm,x±S)比较,经统计学分析对治疗前后静脉通畅度评分进行比较,(t=32.945,P<0.01)具有显著的统计学差异,治疗后的静脉通畅度评分显著低于治疗前。以相同方式分别对治疗前后患肢较健肢的大、小腿周径差进行比较,结果均表明治疗后患肢较健肢的大、小腿周径差均明显小于治疗前,(t=14.558, p<0.01), (t=12.915, P<0.01),统计学分析均具有显著差异。经统计学分析具有显著差异。3.2患者分为单纯抗凝组患者及溶栓组患者,分别进行疗效评价。同时间单纯抗凝组患肢与健肢周径差值的比较健、患侧大腿周径差分别为4.26±1.73cm、3.23±1.82 cm、2.18±1.46cm,差异有统计学意义t=12.91, p<0.01；小腿周径差分别为3.38±1.56cm、2.66±1.73 cm、1.27±1.02cm,差异有统计学意义t= 11.26,p<0.01。不同时间溶栓组患肢与健肢周径差值的比较健、患侧大腿周径差分别为3.50±1.07cm、2.62±0.72cm、1.66±1.32cm,差异有统计学意义t=14.665, p<0.01；小腿周径差分别为2.21±0.86cm、1.33±0.44cm、1.07±0.48cm,差异有统计学意义t=11.391,p<0.01。特别注意的是在头三天溶栓组的大、腿周径差明显比单纯溶栓组的大腿周径均值要小,提示溶栓组患者消肿速度较快。3.3将治疗患者分为单纯抗凝组患者及溶栓组患者,对两组的治疗效果进行比较。出院时溶栓组及单纯抗凝组患肢与健肢周径差值的比较健、患侧大腿周径差分别为1.66±1.31cm、2.18±1.46cm,无显著性差异t=0.935,(P=0.35>0.05)；小腿周径差分别为1.07±0.48cm、1.27±1.03cm。无显著性差异t=0.144,(P=0.886>0.05)。出院时溶栓组与单纯抗凝组两组静脉通畅改善率比较,溶栓组为(50.73±25)%,单纯抗凝组为(18.28±17)%,经统计学分析,具有显著性差异(P=0.000<0.01),溶栓组的静脉通畅改善率显著高于对照组；两组患肢消肿率比较,大腿消肿率：溶栓组为(83.98±16)%,单纯抗凝组为(81.22±13)%,两组经统计学分析,无显著性差异(P=0.078>0.05),小腿消肿率：治疗组为(82.73±14)%,对照组为(78.5±13)%,两组经统计学分析,无显著性差异(P=0.079>0.05)。经Ridit分析,三个时间点平均疗效存在差异,具有统计学意义(P<0.05)。提示导管溶栓组患者的静脉通畅情况在不同时间均比单纯抗凝组的患者好。3.3安全性：住院期共发生出血事件2例,表现为溶栓穿刺口的渗血和产道渗液增多,予以减轻药量或停止用药后缓解。无重要脏器出血发生。3.4随访：随访时间(12±12)个月,有效随访病例40例,随访率95.2%,无相关死亡病例：1例DVT复发；随访患者中诊断PTS7例,PTS发生率为16.7%；根据静脉功能障碍(venous disability score, VDS)评分表均表示为1-2分,所有的PTS患者均发生在单纯抗凝组,介入溶栓组患者无一例发生PTS。随访时溶栓组及单纯抗凝组患肢与健肢周径差值的比较健、患侧大腿周径差分别为1.28±0.3cm、1.32±2.6cm,经统计学分析,无显著性差异t=2.651,p>0.05；小腿周径差分别为0.98±0.2cm、1.05±1.7cm。经统计学分析,无显著性差异t=2.334,p>0.05。4孕产期DVT的治疗策略对于早期及中晚期妊娠患者,抗凝是安全的治疗。其实行的时间越早越好,并且要足量。抗凝治疗能够有效消除下肢肿胀的症状,但是远期PTS的发生几率较高。对于产褥期的患者,在抗凝的基础上,积极溶栓治疗也是安全的。但在溶栓过程中要密切监测,注意出血并发症的发生。溶栓治疗可以大大降低PTS的发生几率。对于孕产期急性下肢血栓形成的患者,下腔滤器置入需要慎重,严格把握指征,在分娩过程、发现漂浮的血栓、插管溶栓过程、已经发生了肺动脉主干的栓塞患者可以考虑。滤器建议用临时滤器以减少滤器的远期并发症。5结论：孕产期深静脉血栓在单纯抗凝治疗及CTD均能够取得有效和安全的治疗效果。CTD方法较单纯抗凝治疗方法在下肢周径恢复上速度较快,静脉复通率较高。综上所述,由于孕产期患者特殊生理原因所产生的下肢深静脉血栓,必须根据具体不同的孕期情况选择合适的治疗方案,积极治疗,应用抗凝药物、放置滤器以及相对积极地溶栓处理,预防、减少并发症的发生,从而改善母婴的结局,减少深静脉血栓后遗症的发生。