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长春瑞宾酒石酸盐是目前临床上常用的抗肿瘤药物,主要用于治疗进展性的乳腺癌和非小细胞肺癌。与临床上传统的细胞毒类化疗药物一样,由于非特异性靶向,毒副作用以及肿瘤多药耐药性等问题而导致长春瑞宾治疗效果不佳,用纳米载体系统将药物运输至肿瘤病灶可以一定程度上克服这些问题。胶束载体系统是广泛应用的装载型纳米药物输运系统,可以用作化疗药物的装载系统。
本工作中,我们使用了聚乙二醇衍生化磷脂(PEG-PE)构建胶束载体装载长春瑞宾酒石酸盐,得到了粒径均匀(约17.2nm)稳定包载的长春瑞宾胶束(M-Vino)。与游离长春瑞宾相比(F-Vino),M-Vino在较低药物浓度下能够更有效地抑制体外培养的乳腺癌肿瘤细胞的生长,更多地在肿瘤细胞内累积。实验显示: M-Vino并没有改变药物的作用机制,M-Vino与游离药物被细胞摄取后早期都定位于溶酶体,并最终引起微管形态学的改变;但由于M-Vino更多地在肿瘤细胞内累积,产生了比游离药物更强的作用,使更多的细胞阻滞在G2/M期,从而激活Caspase-3引起更多的细胞产生凋亡;与游离药物相比,M-Vino增强了药物对周期相关蛋白的调控作用;M-Vino诱导了更多的促凋亡蛋白表达如Bax和Bid的表达。原位凋亡的免疫组化实验同样显示:相比游离药物和对照组,M-Vino在肿瘤组织中能够促使更多的肿瘤细胞凋亡。在体内实验中,与游离药物相比,M-Vino更多地在淋巴结累积,且提高了药物的抗原位肿瘤和转移瘤的活性同时降低了药物的系统毒性。
聚乙二醇衍生化磷脂(PEG-PE)胶束装载长春新碱,也得到了粒径均匀(约11.1nm)稳定包载的胶束化长春新碱(M-VCR),在体外同样能够有效地抑制乳腺癌细胞的生长。