糖脂代谢紊乱是Ⅱ型糖尿病以及心血管疾病等代谢性疾病发生的重要原因之一。目前临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物主要有磺酰脲类化合物(sulphonylurea, SU),双胍类,噻唑烷二酮类(thiozolidinediones, TZDs),而降脂药则主要是他汀类和烟酸类。这几类药物中大多都具有激活AMPK (AMP-activated protein kinase)的功能,如二甲双胍,噻唑烷二酮等。AMPK在生物体内扮演着能量代谢枢纽的角色,AMPK被磷酸化激活后可以调节机体内的糖脂代谢,维持机体内能量的稳态。因此,研究这类化合物不单有助于新药物的研发,也有利于我们探索糖脂代谢过程中的分子调控机理。我们在本论文中,系统地研究了从金栗兰科属植物——银线草中分离的倍半萜类化合物银线草醇D (shizukaol D)和银线草醇F (shizukaol F)调控哺乳动物细胞代谢的功能和潜在的分子调控机制。论文的第一部分工作是银线草醇D调节肝细胞脂代谢的研究。实验结果表明：银线草醇D对HepG2细胞系的处理能够降低HepG2细胞内的甘油三酯和胆固醇水平。进一步的实验发现,银线草醇D对HepG2细胞的脂肪含量的调控作用依赖于AMPK-ACC信号通路。首先,银线草醇D导致HepG2细胞的AMPK磷酸化,使得AMPK活性增加,进而引起其下游蛋白-乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA catboxylase, ACC) Ser79位的磷酸化。ACC是脂肪酸合成的关键调控酶,被磷酸化后其活性降低,从而减少乙酰辅酶A到脂酰辅酶A的转化,导致了脂肪酸的合成减少；其次,当我们用siRNA或者AMPK专一抑制剂compoundC抑制AMPK活性时,银线草醇D对HepG2细胞脂肪含量的调控作用会被抑制甚至完全消失。进一步研究表明,银线草醇D引起了线粒体功能的紊乱,包括线粒体膜电位的去极化和细胞内ATP生成的抑制。后者可能是AMPK被磷酸化的直接原因。第二部分工作是银线草醇F调控哺乳动物细胞糖代谢的研究。我们的研究表明,银线草醇F能够促进L6细胞内的GLUT4在细胞膜上的定位,而且还增加了AMPK的磷酸化。在分离的原代肝细胞内,银线草醇F抑制了细胞的糖异生水平,并抑制了调节糖异生的蛋白表达。此外,丙酮酸耐受实验表明,银线草醇F可以抑制C57B/6J小鼠体内的糖异生,并且引起了肝脏中AMPK的磷酸化激活。类似于银线草醇D,银线草醇F也导致了线粒体膜电位的去极化,并且引起了细胞能量的缺失；但不同于银线草醇D,后者更类似于罗格列酮(rosiglitazone)和二甲双胍(metformin),它抑制了电子传递链复合体Ⅰ的活性,导致细胞内ATP水平的下降,引起了AMPK的磷酸化激活。综上所述,我们从银线草中筛选出两种天然化合物,能够在哺乳动物细胞内引起了AMPK的磷酸化激活,并进一步调节机体的糖脂代谢。此外,我们揭示了这两种天然产物诱导AMPK磷酸化的潜在机制。我们的研究发现,通过银线草醇诱导的AMPK磷酸化激活像一条纽带连接了线粒体功能和糖脂代谢,为寻找代谢类药物的筛选提供一定的依据和帮助。