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朊蛋白(prion protein，PrPC)是一个广泛表达的进化保守的磷脂酰肌醇锚定(GPI-anchor)的糖蛋白。人的PrPC最初以含有253个氨基酸的Pre-pro-PrP的形式合成，1-22位的信号肽进入内质网后被移除掉，PrPC经过糖基化修饰，并且C端的磷脂酰肌醇锚定置换信号肽(GPI-PSS)被细胞内预先合成的GPI-anchor置换掉后即可形成成熟的PrPC。朊蛋白PrPC由一个稳定的C端和一个不稳定的N端组成。C端由两个β折叠，和三个α螺旋组成一个稳定的球状结构。当α螺旋结构变成以β折叠为主以后PrPC就成了致病性的朊病毒(PrPSc)。因此，PrPC和PrPSc具有相同的氨基酸序列，构象上的差异是两者的主要差别。 PrPC是致病性朊病毒PrPSc引起疾病必须的细胞因子。据报道有五十多种分子可以和PrP相互作用，这些蛋白囊括了细胞膜表面的蛋白，细胞质里的蛋白，细胞骨架蛋白，糖胺聚糖，二价阳离子以及核酸等。已经报道的PrP的细胞学功能包括促进细胞迁移，细胞黏附，细胞抗氧化反应，细胞增殖和分化，抗细胞凋亡以及调控转录等等。虽然PrP的生物学功能目前仍不明确，但是PrP的广泛表达性、进化上的高度保守性和复杂的翻译后修饰表明这个蛋白一定发挥着某些特别重要的功能。本研究将从两个方面阐述PrP的功能:一方面PrP通过和去泛素化酶CYLD相互作用来调控癌细胞的天然免疫炎症信号通路NF-κB;另一方面PrP通过影响HSP27的磷酸化水平，进而抑制F-actin多聚化从而抑制细胞迁移。 敲除黑色素瘤细胞M2的PrP会抑制肿瘤坏死因子(TNFα)应答的p-IKKα/β，P-IκBα，p-p65，p-JNK的激活，促进IκBα的降解。PrP的缺失还会抑制TNFα刺激的TNFA，IL-6的转录和培养基中TNFα的含量，同时，敲除胰腺导管腺癌细胞BxPC-3中的PrP同样会抑制TNFα刺激的TNFA的转录和培养基中TNFα的含量。 在PrP敲除的M2细胞中过表达外源PrP可以部分回补TNFα应答的p-p65，p-JNK的激活和IκBα的降解。敲低M2细胞中的PrP同样也可以抑制TNFα应答的p-IKKα/β激活。 经典NF-κB信号通路的激活需要受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIP1)和受体相互作用蛋白2(TRAF2)的K63位泛素化。PrP通过和去泛素化酶CYLD相互作用而抑制TNFα刺激后CYLD对RIP1和TRAF2的去泛素化，从而促进NF-κB信号通路的激活， 敲除PrP会抑制癌细胞中TNFα应答的NF-κB信号通路的激活。PrP通过和去泛素化酶CYLD的相互作用，并抑制CYLD对其下游靶标分子的去泛素化从而持续激活TNFα应答的NF-κB信号通路，加速炎症反正并可能促进细胞的癌化。同时，敲除PrP也会抑制HSP27的磷酸化水平从而抑制F-actin形成的动态过程，并最终抑制癌细胞的迁移。