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Sirt1是哺乳动物去乙酰化酶Sirtuin家族的重要一员，是哺乳动物细胞中最接近酵母染色质沉默子Sir2的同源物。Sirt1通过催化众多底物的去乙酰化过程，进而参与生物体内众多生理活动的调节过程，包括能量代谢、细胞衰老、基因转录、细胞应激反应以及组蛋白的表观遗传调控，其在葡萄糖代谢、脂类代谢以及胰岛素分泌中的作用尤为突出。Sirt1虽不是个体生存所必须，但Sirt1-/-的雄鼠却表现不育，并且Sirt1的缺失导致精子畸形率显著升高。目前，Sirt1缺失是如何导致畸形精子的产生，以及Sirt1在精子发生过程中的底物还未被发现。 为了研究Sirt1在小鼠精子发生过程中的作用，利用Sift1flox/flox小鼠分别与SF1-Cre和Tnap-Cre小鼠进行交配，制备睾丸间质细胞特异性敲除Sirt1的小鼠模型Sirt1flox/flox;SF1-Cre和睾丸生殖细胞中特异性敲除irt1小鼠模型Sirt1flox/flox; Tnap-Cre。结果发现，Sirt1在睾丸间质细胞中的特异性缺失并不能导致精子发生异常;而Sirt1在睾丸生殖细胞中的特异性缺失则导致雄性小鼠不育。在Sirt1flox/flox;Tnap-Cre小鼠中，精原细胞的有丝分裂过程和精母细胞的减数分裂过程均未受到影响，但后续精子变形过程中的顶体形成过程却受到严重影响，导致类似人类圆头精子症的畸形精子出现。进一步的分子机制研究发现，生殖细胞中特异性敲除Sirt1后，精细胞细胞核内的LC3的去乙酰化过程受阻，进而影响LC3的出核过程，这一异常导致精细胞胞质内的自噬流受阻，影响以TGN38为标志的高尔基体来源的前项体颗粒向顶体中心的运送，以及前顶体颗粒间的相互融合过程。另外，的研究还发现，在Sirt1缺失的精细胞中，调控顶体发生的高尔基体蛋白GOPC以及GOPC相互作用蛋白PICK1都不能被招募到顶体所在位置。 上述结果表明，Sirt1在精细胞中可以去乙酰化LC3而影响LC3的核质定位，进而通过自噬通路调控来源于高尔基体的前项体颗粒的融合和运送参与到顶体的形成过程。这些结果揭示了Sirt1在顶体形成过程中的新功能，揭示了自噬参与顶体形成的分子机制，为顶体的自噬溶酶体起源提供了新的理论依据，也为临床上男性不育症中的圆头精子症的诊断提供了新的候选基因。