β-内酰胺类抗生素因杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好等优点,在临床广泛使用。然而,随着细菌对该类药物的耐药性不断增加,已严重影响了此类药物的疗效。致病菌产生的丝氨酸β-内酰胺酶（SBL）和金属β-内酰胺酶（MBL）可水解抗生素化学结构中四元β-内酰胺环,破坏抗生素关键药效团结构,从而使抗生素失效,是β-内酰胺类抗生素最主要的耐药机制。β-内酰胺酶抑制剂（BLI）与β-内酰胺类抗生素联用是克服细菌耐药的有效措施。截至目前已有6种SBL抑制剂陆续被批准用于临床,但这些药物对表达MBL的耐药菌几乎无效,而产MBL的耐药菌近年来又不断地出现和蔓延,已严重威胁到人类的生命健康。为此,靶向MBL抑制剂的研究受到广泛关注。然而,截至目前仍无MBL抑制剂被批准用于临床,且鲜有进入临床研究的药物。因此,亟待研发更多高活性MBL抑制剂,为靶向抑制MBL克服抗生素耐药的药物研究提供候选化合物。前期研究中,课题组利用基于药效团的药物发现工具Anc Phore发现了一类新型咪唑-2-羧酸类MBL抑制剂,并通过研究咪唑-2-羧酸骨架的1-位、4-位和5-位取代,初步研究了其构效关系,发现了多个对MBL具有高抑制活性的化合物。在此基础之上,本课题针对咪唑-2-羧酸骨架的咪唑环N1-位Linker取代（系列一）,确定Linker后芳香环的单取代、双取代（系列二）以及确定Linker后咪唑环替换为噻唑环后芳环取代（系列三）这三方面设计并合成了36个新化合物。接着,对所合成的化合物测试了其包括VIM-1、VIM-2、VIM-5、NDM-1和IMP-1的体外酶水平活性。发现了多个化合物活性优于先导化合物1。最后,我们挑选了一些活性较好的目标化合物测试了它们在10μg/m L和1μg/m L两个浓度下对表达VIM-2和IMP-1的大肠杆菌工程菌逆转美罗培南耐药的活性情况。测试结果发现多个化合物在10μg/m L浓度下可降低美罗培南对表达VIM-2的工程菌株E.coli C1541和E.coli C1542的MIC值至少64倍,且化合物10、13、22和24在1μg/m L浓度时,也可降低美罗培南对E.coli C1542的MIC值至少64倍,但所测这些化合物对表达VIM-2的工程菌株E.coli C1541均无逆转美罗培南耐药效果。相信本论文中的相关研究能为克服MBL介导的β-内酰胺类抗生素耐药的药物开发奠定一定基础。