【摘 要】
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随着高通量基因组测序技术的不断发展,基因组、转录组、蛋白质组等组学研究得到了巨大的进步,有效推动了生物信息学、基因组学和临床医学等学科的跨越式发展。一般而言,围绕高通量测序数据展开的科学研究,其首要环节需要将测序产生的序列片段与参考基因组进行比对,进而重构出被测序样本真实的基因组序列和变异信息。因此,研究面向高通量测序数据的序列比对算法对高通量测序数据的分析与解读具有十分重要的意义。然而,由于基因
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随着高通量基因组测序技术的不断发展,基因组、转录组、蛋白质组等组学研究得到了巨大的进步,有效推动了生物信息学、基因组学和临床医学等学科的跨越式发展。一般而言,围绕高通量测序数据展开的科学研究,其首要环节需要将测序产生的序列片段与参考基因组进行比对,进而重构出被测序样本真实的基因组序列和变异信息。因此,研究面向高通量测序数据的序列比对算法对高通量测序数据的分析与解读具有十分重要的意义。然而,由于基因组中存在大量重复性序列、参考基因组与个体基因组存在偏差以及测序错误难以避免等因素,当前的序列比对方法仍然存在比对准确性低、敏感性不足、比对速度慢等问题,迫切需要开发更加有效的高通量测序数据序列比对方法。本文围绕基于高通量测序数据的基因组序列比对问题开展研究,以提升序列比对过程的敏感性、准确性和计算速度等作为出发点,设计并开发了新型的基因组序列比对算法与工具,能够有效解决当前基因组序列比对所面临的挑战。本文的主要研究内容如下:（1）针对现有Burrows-Wheeler Transform（BWT）索引方法难以有效支持种子序列的近似匹配问题,本文提出了一种基于改进BWT的基因组索引方法fBWT。该方法首先对基因组中所有定长短重复序列分别构建多级局部索引结构sBWT,使得每个短重复序列的局部索引结构包含其前驱和后继局部序列信息。其次,通过基于BWT的Ferragina Manzini（FM）索引建立基因组的全局索引。最后,通过sBWT和辅助地址映射结构建立基因组全局索引和定长短重复序列的局部索引的映射关系,以及多级局部索引之间的地址映射关系。该索引方法能够有效支持序列比对过程中种子序列的最长近似匹配,提高种子序列在候选位置筛选过程中的敏感度和召回率。（2）针对精确匹配种子在基因组近似重复序列中无法有效筛选候选位置的问题,本文提出了一种基于最长近似匹配种子（MAMs）的序列比对方法MAM。该方法首先在fBWT索引中搜索测序序列所产生种子的最长近似匹配,初步筛选出比对候选位置。然后对该测序序列产生的所有候选位置进行链式过滤,精简候选位置集合。最后在候选位置进行测序序列和参考基因组的局部序列比对,并输出最佳比对位置。该序列比对方法能够支持在基因组近似重复序列中有效精简候选比对位置,有效提高序列比对速度。（3）针对参考基因组索引不能有效表示群体变异知识的问题,本文提出了一种融合参考基因组和变异数据的群体基因组索引方法SALT-index。该方法通过在参考基因组中融合群体变异数据形成融合变异的基因组图结构（简称变异图）,并将变异图表示为主参考基因组序列（标准参考基因组区域）和副参考基因组序列（变异区域序列）,然后基于Ferragina Manzini（FM）索引对主、副参考基因组序列分别构建索引。该索引方法能够有效支持带有变异的种子进行候选位置筛选,提升种子在有变异区域的比对效果。（4）针对当前面向参考基因组的序列比对方法不能有效区分变异和测序错误的问题,本文提出了一种支持变异感知的序列比对方法SALT。该方法首先在SALT-index的不包含变异信息的主索引中对种子进行精确匹配,对于未匹配种子,进行在包含变异信息的副索引上的二次精确匹配。在进行链式过滤精简候选位置后,该方法支持两种不同罚分策略的变异感知局部比对算法进行种子延展,进而确定最佳比对位置。该序列比对方法能够区分测序序列中包含的变异和测序错误,能够有效应对群体遗传多样性带来的序列比对挑战。
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