抑癌蛋白p53是调控细胞周期进展及凋亡发生的蛋白网络的节点分子,作为一种重要的转录因子,在细胞应激如DNA损伤、染色质异常、原癌基因激活或细胞非正常增殖时,p53迅速激活并聚集在细胞内,引起细胞周期阻滞或细胞凋亡。在生理状态下,p53的功能主要受蛋白质水平上的稳定性及活性的调节。通过对p53活性调控的研究,目前公认的是对p53进行翻译后修饰的分子在其活性调控中发挥了重要的作用。p53在翻译后有着极为丰富的加工与修饰,这些修饰是调节p53活性与稳定性的重要机制,使p53调控呈现多样性。近年来随着对p53翻译后修饰研究的深入,研究发现由组蛋白甲基转移酶家族介导的p53的甲基化修饰也在p53的活性调控中起着重要的作用。人源SETD2是含有SET结构域的组蛋白甲基转移酶家族蛋白,可以特异性的三甲基化组蛋白H3K36位点,介导的甲基化能够促进转录延长,导致基因转录水平发生变化。但是SETD2是否参与特定靶基因的表达调控尚不清楚。本论文利用过表达和RNA干扰技术从正反两个方面证实SETD2能够显著增强p53的转录因子活性,在DNA损伤的条件下SETD2依旧能够显著增强p53活性。SETD2选择性地上调p53靶基因puma, noxa, p53AIP1, fas, p21, tsp1, huntingtin的表达、下调hdm2的表达,而对14-3-3σ, gadd45和pig3没有显著的调控作用。并且,SETD2对puma等基因群的上调作用依赖于p53蛋白的存在,表明组蛋白甲基转移酶与转录因子共同调控特定基因的转录。通过免疫共沉淀实验证实SETD2和p53存在相互作用,SETD2的C端915-2061aa和p53的N端1-45aa参与了二者的结合。进一步的研究发现SETD2能够在转录水平上明显抑制p53负调控因子-泛素连接酶HDM2的表达,并且调控HDM2含有p53结合元件的P2启动子,进而导致其蛋白水平的降低。综上,本研究鉴定到了一个新的p53正调控因子,它选择性的调控p53下游靶基因的表达,将组蛋白表遗传学修饰与p53转录因子活性调控关联起来,丰富了p53复杂的调控网络,研究结果将对肿瘤、免疫等疾病的发生和防治具有一定的科学意义。