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摘 要：周围神经性疼痛的发展是一个十分复杂的多因素过程，但最近的证据表明，周围神经病变与激活的细胞糖原合成酶激酶3（GSK-3）、多种促炎性细胞因子和脑源性神经营养因子在损伤部位的表达水平有关。最常见周围神经病变患者很难得到根本性治疗，但有规律地锻炼有助于周围神经病变患者痛苦病症的缓解，也被证明是一种有效的预防和辅助治疗手段。
关键词：运动 周围神经疼痛 研究进展
中图分类号：G804.5 文献标识码：A 文章编号：2095-2813（2016）09（c）-0007-02
据美国疾病控制中心[1]报道，大约2 600万的美国成年人和儿童患有糖尿病，60%～80%的患者有可能患上周围神经病。糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要特点的非传染性疾病，随着我国人群生活方式的改变及人口老龄化进程，其发病率逐年增高。据世界卫生组织估计，全世界的糖尿病患者已达到2亿，预计到2025年将达到3亿，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后的第三大慢性病[2]。
1 周围神经病变相关信号因子
尽管已证实 PDN 的发展与病理生理、神经解剖学的改变相关，但是其分子、细胞机制尚未明了，目前研究发现参与糖尿病痛敏有关信号通路分别分别有如下几种。
（1）糖原合成酶激酶3（GSK-3）：许多不同信号的传导通路中转站，它也是神经胶质细胞的激活与炎症——抗炎反应平衡状态的临界触发点。在激活的小胶质细胞和星形胶质细胞内，GSK-3促进IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，并抑制炎症细胞因子如IL-10的释放[3]。
（2）MAPK： MAPK是体内重要的细胞内信号转导因子，机体内细胞因子、神经递质、激素、细胞应激等多种刺激因素可导致MAPK的活化。MAPK是一个信号因子的大家族，包括细胞外信号调节激酶、应激活化蛋白激酶（SAPK/JNK）、p38MAPK、ERK5等信号因子。目前已明确MAPK家族的信号因子导致外周炎症或组织、神经损伤后的痛觉过敏；同时，MAPK信号通路激活因素还包括高血糖、晚期糖基化终末产物、脂质过氧化物等，很多研究指出MAPK可能是周围神经痛激活不同信号通路的交汇点。
（3）Rho A/Rho激酶通路：较高的血糖水平还可以导致Rho A的激活，包括：①当细胞外葡萄糖浓度升高时，细胞内甘油二酯含量升高，进一步激活PKC，PK使Rho-鸟苷酸分解抑制剂磷酸化失活，磷酸化的Rho-GDI 导致Rho A向膜转运、激活。②高血糖可以导致细胞内线粒体产生大量ROS。③高血糖增强脊髓中蛋白质异戊二烯化作用，引起Rho A活化[4]。
（4）PKC：较高的血糖水平会导致细胞多元醇代谢途径的活化，可通过AR使细胞内山梨醇和果糖水平升高，活化DAG-PKC信号通路，研究发现DAG-PKC信号通路与糖尿病各种慢性并发症密切相关。神经系统内，被激活的PKC因子可以提高脊髓兴奋性氨基酸、P物质、降钙素基因相关肽在细胞内的水平，达到调节缓激肽的效应，从而在疼痛形成的过程发挥重要作用。
2 运动和周围神经病变
Manabe和其同事最近的一项研究[5]发现，长期运动训练实际上提高了啮齿类动物GSK-3β的活性。今后此方面的研究应关注以下两个方向：首先，运动增强交感神经活动导致去甲肾上腺素水平提高，而去甲肾上腺素可以抑制GSK-3β[6]，相关研究也证明其可以减少小胶质细胞的增殖以及小胶质细胞和星形胶质细胞促炎症细胞因子的水平。其次，肌肉的收缩会导致大量抗炎细胞因子的分泌，并且日常的运动有助于防止或减轻轻度炎症的发生[7]。很显然，日常锻炼可以有效提高周围神经病变患者的恢复能力，减轻患者一系列症状。目前相关的研究中，多数把力量稳定性练习（例如，太极）或有氧运动（例如，步行）对患者糖尿病周围神经病变的影响作为重点。还有一部分研究重点放在了动物实验研究上，探讨有氧运动（例如，跑步机运行）对糖尿病周围神经病变的作用和机制。斯塔格等人[8]研究发现运动锻炼有助于促进周围神经病功能障碍恢复，最终机制与是热休克蛋白72（HSP72）的表达有关。HSP72的表达可以缓解糖尿病等疾病症状，研究发现有氧运动增强其在机体的表达，包括外周神经、脊髓和骨骼肌。HSP72已被证明能增加机体对炎症细胞因子的耐受程度，还有一些证据表明，它可能通过抑制NF-KB通路减少炎性因子的分泌。
3 结语
周围神经病变目前的研究表明潜在的机制可能与高血糖、年龄（糖尿病神经病变）、MAPK、Rho A/Rho激酶通路、DAG-PKC信号转导通路、GSK-3、神经胶质细胞的脑源性神经营养因子、TNF-α、IL-1β和IL-6的水平有关。虽然大多数外周神经病变很难治愈，但有规律的运动可以预防或延迟其发作。运动训练对神经系统的影响包括：改善神经功能；减少神经病理性疼痛症状；减轻感觉障碍；改进静态和动态的机体机能。因此，运动训练对周围神经病变患者来说是一种有效的干预手段。对于这一领域的研究来说，应重点关注MAPK、Rho A/Rho激酶通路、DAG-PKC信号转导通路、GSK-3、神经胶质细胞的脑源性神经营养因子、TNF-α、IL-1β和IL-6的相关信号通路因子表达水平的关系以及运动性对神经元功能障碍、神经性疼痛和神经炎症因子的影响。
参考文献
[1] JA Vaccaro. Nation diabetes fact sheet： national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States [R].Atlanta：US Centers for Disease Control and Prevention，2011.
[2] 席桂香.糖耐量异常和空腹血糖受损患者的健康教育[J].医药前沿，2014（6）：120-121. [3] Kaidanovich-Beilin O， Woodgett JR. GSK-3： functional insights from cell biology and animal models [J].Front. Mol. Neurosci，2011（4）：40.
[4] Ohsawa M， Aasato M， Hayashi SS， et al. RhoA/Rho kinase pathway contributes to the pathogenesis of thermal hyperalgesia in diabetic mice [J].Pain，2011，152（1）：114-122.
[5] Manabe Y， Gollisch KSC， Holton L， et al. Exercise training-induced adaptations associated with increases in skeletal muscle glycogen content [J].Febs Journal，2013，280（3）：916-926.
[6] Sakamoto K， Aschenbach WG， Hirshman MF. Akt signaling in skeletal muscle： regulation by exercise and passive stretch [J].Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab，2003，285（5）：E1081-E1088.
[7] Mathur N， Pedersen BK， Morand E. Exercise as a mean to control low-grade systemic in ammation[J]. Mediators In amm，2009（2008）：109502.
[8] Stagg NJ， Mata HP， Ibrahim MM， et al. Regular exercise reverses sensory hypersensitivity in a rat neuropathic pain model： role of endogenous opioids [J]. Anesthesiology，2011，114（4）：940-948.
关键词：运动 周围神经疼痛 研究进展
中图分类号：G804.5 文献标识码：A 文章编号：2095-2813（2016）09（c）-0007-02
据美国疾病控制中心[1]报道，大约2 600万的美国成年人和儿童患有糖尿病，60%～80%的患者有可能患上周围神经病。糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要特点的非传染性疾病，随着我国人群生活方式的改变及人口老龄化进程，其发病率逐年增高。据世界卫生组织估计，全世界的糖尿病患者已达到2亿，预计到2025年将达到3亿，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后的第三大慢性病[2]。
1 周围神经病变相关信号因子
尽管已证实 PDN 的发展与病理生理、神经解剖学的改变相关，但是其分子、细胞机制尚未明了，目前研究发现参与糖尿病痛敏有关信号通路分别分别有如下几种。
（1）糖原合成酶激酶3（GSK-3）：许多不同信号的传导通路中转站，它也是神经胶质细胞的激活与炎症——抗炎反应平衡状态的临界触发点。在激活的小胶质细胞和星形胶质细胞内，GSK-3促进IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，并抑制炎症细胞因子如IL-10的释放[3]。
（2）MAPK： MAPK是体内重要的细胞内信号转导因子，机体内细胞因子、神经递质、激素、细胞应激等多种刺激因素可导致MAPK的活化。MAPK是一个信号因子的大家族，包括细胞外信号调节激酶、应激活化蛋白激酶（SAPK/JNK）、p38MAPK、ERK5等信号因子。目前已明确MAPK家族的信号因子导致外周炎症或组织、神经损伤后的痛觉过敏；同时，MAPK信号通路激活因素还包括高血糖、晚期糖基化终末产物、脂质过氧化物等，很多研究指出MAPK可能是周围神经痛激活不同信号通路的交汇点。
（3）Rho A/Rho激酶通路：较高的血糖水平还可以导致Rho A的激活，包括：①当细胞外葡萄糖浓度升高时，细胞内甘油二酯含量升高，进一步激活PKC，PK使Rho-鸟苷酸分解抑制剂磷酸化失活，磷酸化的Rho-GDI 导致Rho A向膜转运、激活。②高血糖可以导致细胞内线粒体产生大量ROS。③高血糖增强脊髓中蛋白质异戊二烯化作用，引起Rho A活化[4]。
（4）PKC：较高的血糖水平会导致细胞多元醇代谢途径的活化，可通过AR使细胞内山梨醇和果糖水平升高，活化DAG-PKC信号通路，研究发现DAG-PKC信号通路与糖尿病各种慢性并发症密切相关。神经系统内，被激活的PKC因子可以提高脊髓兴奋性氨基酸、P物质、降钙素基因相关肽在细胞内的水平，达到调节缓激肽的效应，从而在疼痛形成的过程发挥重要作用。
2 运动和周围神经病变
Manabe和其同事最近的一项研究[5]发现，长期运动训练实际上提高了啮齿类动物GSK-3β的活性。今后此方面的研究应关注以下两个方向：首先，运动增强交感神经活动导致去甲肾上腺素水平提高，而去甲肾上腺素可以抑制GSK-3β[6]，相关研究也证明其可以减少小胶质细胞的增殖以及小胶质细胞和星形胶质细胞促炎症细胞因子的水平。其次，肌肉的收缩会导致大量抗炎细胞因子的分泌，并且日常的运动有助于防止或减轻轻度炎症的发生[7]。很显然，日常锻炼可以有效提高周围神经病变患者的恢复能力，减轻患者一系列症状。目前相关的研究中，多数把力量稳定性练习（例如，太极）或有氧运动（例如，步行）对患者糖尿病周围神经病变的影响作为重点。还有一部分研究重点放在了动物实验研究上，探讨有氧运动（例如，跑步机运行）对糖尿病周围神经病变的作用和机制。斯塔格等人[8]研究发现运动锻炼有助于促进周围神经病功能障碍恢复，最终机制与是热休克蛋白72（HSP72）的表达有关。HSP72的表达可以缓解糖尿病等疾病症状，研究发现有氧运动增强其在机体的表达，包括外周神经、脊髓和骨骼肌。HSP72已被证明能增加机体对炎症细胞因子的耐受程度，还有一些证据表明，它可能通过抑制NF-KB通路减少炎性因子的分泌。
3 结语
周围神经病变目前的研究表明潜在的机制可能与高血糖、年龄（糖尿病神经病变）、MAPK、Rho A/Rho激酶通路、DAG-PKC信号转导通路、GSK-3、神经胶质细胞的脑源性神经营养因子、TNF-α、IL-1β和IL-6的水平有关。虽然大多数外周神经病变很难治愈，但有规律的运动可以预防或延迟其发作。运动训练对神经系统的影响包括：改善神经功能；减少神经病理性疼痛症状；减轻感觉障碍；改进静态和动态的机体机能。因此，运动训练对周围神经病变患者来说是一种有效的干预手段。对于这一领域的研究来说，应重点关注MAPK、Rho A/Rho激酶通路、DAG-PKC信号转导通路、GSK-3、神经胶质细胞的脑源性神经营养因子、TNF-α、IL-1β和IL-6的相关信号通路因子表达水平的关系以及运动性对神经元功能障碍、神经性疼痛和神经炎症因子的影响。
参考文献
[1] JA Vaccaro. Nation diabetes fact sheet： national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States [R].Atlanta：US Centers for Disease Control and Prevention，2011.
[2] 席桂香.糖耐量异常和空腹血糖受损患者的健康教育[J].医药前沿，2014（6）：120-121. [3] Kaidanovich-Beilin O， Woodgett JR. GSK-3： functional insights from cell biology and animal models [J].Front. Mol. Neurosci，2011（4）：40.
[4] Ohsawa M， Aasato M， Hayashi SS， et al. RhoA/Rho kinase pathway contributes to the pathogenesis of thermal hyperalgesia in diabetic mice [J].Pain，2011，152（1）：114-122.
[5] Manabe Y， Gollisch KSC， Holton L， et al. Exercise training-induced adaptations associated with increases in skeletal muscle glycogen content [J].Febs Journal，2013，280（3）：916-926.
[6] Sakamoto K， Aschenbach WG， Hirshman MF. Akt signaling in skeletal muscle： regulation by exercise and passive stretch [J].Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab，2003，285（5）：E1081-E1088.
[7] Mathur N， Pedersen BK， Morand E. Exercise as a mean to control low-grade systemic in ammation[J]. Mediators In amm，2009（2008）：109502.
[8] Stagg NJ， Mata HP， Ibrahim MM， et al. Regular exercise reverses sensory hypersensitivity in a rat neuropathic pain model： role of endogenous opioids [J]. Anesthesiology，2011，114（4）：940-948.