论文部分内容阅读
放疗和化疗自从诞生以来就在抗肿瘤治疗中发挥着重大的作用，确切的疗效奠定了它们各自在肿瘤治疗中的地位。放疗和化疗的抗肿瘤机制主要是直接或间接作用于肿瘤细胞的DNA，或影响肿瘤细胞的分裂和代谢，但这种作用缺乏特异性，杀死肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞。20世纪80年代以来，取得重大进展的分子靶向治疗则在某种程度上解决了放化疗“两败俱伤”问题。
“靶向治疗”是针对性的瞄准一个靶位，它分为三个层次，第一种是针对某个器官，如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这种叫器官靶向，如靶向化疗、靶向放疗、靶向手术等治疗。但不可避免地也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性；第二种叫细胞靶向，药物只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡。肿瘤靶向治疗又称“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞；第三种是分子靶向，是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或一个核苷酸的某一片段，或一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“热点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大的成功。它针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。
分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只抗击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说靶向治疗是最高层次的治疗。1997年11月美国FDA批准利妥昔单抗(美罗华)用于治疗某些非何杰金氏恶性淋巴瘤(NHL)真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕，至今美国FDA已批准用于临床治疗的分子靶向制剂已有十多种，并取得了很好的社会与经济效果。
由于分子靶向治疗的特异性强，只针对癌细胞，没有化疗常见的不良反应，不会引起患者脱发、恶心、呕吐等；且现有的靶向治疗药物患者可以在家口服进行治疗，从而解决了很多患者生活上的困难，安全性比较好；化疗和放疗要求患者有较好的体质，而靶向治疗药物由于其安全性高，耐受性好，对较差体质的患者也很适用，即使晚期体质很差的患者，经过这类药物治疗后也使很多患者转危为安，生存期可维持1－2年，甚至更长，给这些晚期患者带来了希望。
分子靶向治疗药物根据作用原理不同可以分为单克隆抗体和小分子化合物两大类。现将常用的肿瘤分子靶向治疗的代表药物概述如下：
甲磺酸伊马替尼(gliveec，格列卫)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，属小分子化合物。已成功用于慢性粒细胞白血病(CML)的治疗。酪氨酸激酶活性失控是CML发病机制中的重要环节，而甲磺酸伊马替尼能特异性地抑制该酶活性，阻断肿瘤细胞信号传导，选择性抑制肿瘤生长，而不影响正常细胞功能。甲磺酸伊马替尼还可用于治疗恶性胃肠间质瘤。
西妥昔单抗(cetuximab)对表皮生长因子受体(EGFR)结合的特异性及亲和力可抑制细胞周期进程，促进细胞凋亡，也有抗血管生成以及抗依赖的细胞毒作用等。早期临床试验显示，西妥昔单抗与顺铂联合使用对复发和转移的头颈部癌有较好的疗效，也可用于配合其它化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌和已转移的结直肠癌患者，都被证明是有效和安全的。
吉非替尼(gefitinib)，商品名：易瑞沙(iressa)是一种口服表皮生长因子受体——酪氨酸激酶拮抗剂，是信号传导干预治疗药物，属小分子化合物，2003年5月被美国FDA批准为三线单药用于化疗失败的晚期非小细胞肺癌。吉非替尼可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。临床II期试验结果显示，其对女性、无吸烟史、病理类型为腺癌的患者有更好的疗效。吉非替尼对前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤等的治疗也有效。吉非替尼最常见的不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率在20％以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。
厄洛替尼(erlotinib)，商品名：特罗凯(tarceva)也是一种表皮生长因子受体——酪氨酸激酶拮抗剂，属小分子化合物。2002年9月美国FDA批准其作为标准化疗方案治疗无效的晚期非小细胞肺癌的二线或三线治疗药物。厄洛替尼的不良反应为可逆性皮疹。
曲妥珠单抗(赫赛汀，herceplin)是一种针对HERz／neu原癌基因产物的单抗，故能特异性地作用于HER2过度表达的乳腺癌细胞。在乳腺癌模型研究中，无论在体内还是体外曲妥珠单抗都有效，当与化疗药物联合应用时显示出强大的抗肿瘤效应，表明曲妥珠单抗与化疗方案联合应用具有协同作用。1998年9月美国FDA批准其上市，它是第一个以癌基因为靶点的，针对HER2阳性的乳腺癌转移患者的治疗药物。用曲妥珠单抗联合化疗药物治疗肺癌、膀胱癌和食管癌等恶性肿瘤也有效。曲妥珠单抗的不良反应为寒战、发热和一定的心脏毒性，因此不提倡与蒽环类药物同时应用。
拉帕替尼(Iapatinib，泰克伯)是一种口服小分子化合物。临床显示，拉帕替尼对转移性乳腺癌有效包括部分对曲妥珠单抗抵抗的乳腺癌患者。一项临床II期研究发现对HER2阳性的晚期乳腺癌患者接受拉帕替尼治疗后，38％的患者病情好转，39％的患者病情稳定，提示拉帕替尼可作为HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗药物。由于拉帕替尼分子量小，能透过血脑屏障，是治疗乳腺癌脑转移的良好药物，临床研究表明，拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移可使20％患者临床受益，部分患者脑转移瘤缩小。另外拉帕替尼在治疗头颈部肿瘤、胰腺癌、胃癌中也显示出一定的疗效。它的不良反应主要是皮疹、腹泻和轻微的心脏毒性。
贝伐单抗(bevacizumalo，avastin)是一个以血管内皮生长因子(VEGF)为靶向的重组单克隆抗体。2004年2月为美国FDA批准的首个血管生成抑制剂，被用于晚期结直肠癌的一线治疗药物。贝伐单抗的不良反应主要有出血、深静脉血栓形成、高血压、蛋白尿等。
血管内皮抑素(恩度，endostetin)通过抑制血管内皮素抑制血管生成。国内的一项多中心Ⅲ期临床研究表明，血管内皮抑素联合NP(诺维本+顺铂)方案治疗晚期NS-CLC(非小细胞肺癌)也显示出较好的治疗效果，观察48例患者与单用NP方案化疗比较，有效率分别为35.4％及19.5％。普遍认为，血管生成抑制药物治疗NSCLC和化疗或其它靶向药物联合应用，比单甩血管生成抑制药物的疗效要好。
索拉菲尼(sorafinib)是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管形成。索拉菲尼对晚期肾细胞癌和肝细胞癌患者疗效明确，可明显延长患者生存期。其毒性反应主要为腹泻、手足综合症和乏力。
利妥昔单抗(美罗华，riaximab)1997年11月美国FDA批准利妥昔单抗用于某些复发、难治的B琳巴细胞性非何杰金氏恶性淋巴瘤的治疗。临床上利妥昔单抗在治疗各类NHL中均显示出一定疗效，与CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松)联合应用时疗效更明显，对慢性粒细胞白血病及毛细胞性白血病利妥昔单抗也显示出一定的临床疗效。
肿瘤分子靶向治疗面临的问题及其发展方向：由于多种原因，大部分分子靶向治疗药物在抗肿瘤治疗中的地位还不十分突出。其原因是大多数实体肿瘤都是多靶点、多环节的调控过程。因此，只看到单一因素的过度表达就认为一定有肿瘤生长的功能性作用，这显然是不全面的；同样，阻断一个受体就认为能阻断任何信息传导也是不客观的，大力发展多靶点联合阻止的药物可能是其发展方向之一。同时，加强分子靶向治疗药物抗肿瘤谱研究，以及与传统化疗药物联合应用研究也是今后努力的方向。
“靶向治疗”是针对性的瞄准一个靶位，它分为三个层次，第一种是针对某个器官，如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这种叫器官靶向，如靶向化疗、靶向放疗、靶向手术等治疗。但不可避免地也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性；第二种叫细胞靶向，药物只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡。肿瘤靶向治疗又称“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞；第三种是分子靶向，是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或一个核苷酸的某一片段，或一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“热点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大的成功。它针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。
分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只抗击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说靶向治疗是最高层次的治疗。1997年11月美国FDA批准利妥昔单抗(美罗华)用于治疗某些非何杰金氏恶性淋巴瘤(NHL)真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕，至今美国FDA已批准用于临床治疗的分子靶向制剂已有十多种，并取得了很好的社会与经济效果。
由于分子靶向治疗的特异性强，只针对癌细胞，没有化疗常见的不良反应，不会引起患者脱发、恶心、呕吐等；且现有的靶向治疗药物患者可以在家口服进行治疗，从而解决了很多患者生活上的困难，安全性比较好；化疗和放疗要求患者有较好的体质，而靶向治疗药物由于其安全性高，耐受性好，对较差体质的患者也很适用，即使晚期体质很差的患者，经过这类药物治疗后也使很多患者转危为安，生存期可维持1－2年，甚至更长，给这些晚期患者带来了希望。
分子靶向治疗药物根据作用原理不同可以分为单克隆抗体和小分子化合物两大类。现将常用的肿瘤分子靶向治疗的代表药物概述如下：
甲磺酸伊马替尼(gliveec，格列卫)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，属小分子化合物。已成功用于慢性粒细胞白血病(CML)的治疗。酪氨酸激酶活性失控是CML发病机制中的重要环节，而甲磺酸伊马替尼能特异性地抑制该酶活性，阻断肿瘤细胞信号传导，选择性抑制肿瘤生长，而不影响正常细胞功能。甲磺酸伊马替尼还可用于治疗恶性胃肠间质瘤。
西妥昔单抗(cetuximab)对表皮生长因子受体(EGFR)结合的特异性及亲和力可抑制细胞周期进程，促进细胞凋亡，也有抗血管生成以及抗依赖的细胞毒作用等。早期临床试验显示，西妥昔单抗与顺铂联合使用对复发和转移的头颈部癌有较好的疗效，也可用于配合其它化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌和已转移的结直肠癌患者，都被证明是有效和安全的。
吉非替尼(gefitinib)，商品名：易瑞沙(iressa)是一种口服表皮生长因子受体——酪氨酸激酶拮抗剂，是信号传导干预治疗药物，属小分子化合物，2003年5月被美国FDA批准为三线单药用于化疗失败的晚期非小细胞肺癌。吉非替尼可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。临床II期试验结果显示，其对女性、无吸烟史、病理类型为腺癌的患者有更好的疗效。吉非替尼对前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤等的治疗也有效。吉非替尼最常见的不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率在20％以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。
厄洛替尼(erlotinib)，商品名：特罗凯(tarceva)也是一种表皮生长因子受体——酪氨酸激酶拮抗剂，属小分子化合物。2002年9月美国FDA批准其作为标准化疗方案治疗无效的晚期非小细胞肺癌的二线或三线治疗药物。厄洛替尼的不良反应为可逆性皮疹。
曲妥珠单抗(赫赛汀，herceplin)是一种针对HERz／neu原癌基因产物的单抗，故能特异性地作用于HER2过度表达的乳腺癌细胞。在乳腺癌模型研究中，无论在体内还是体外曲妥珠单抗都有效，当与化疗药物联合应用时显示出强大的抗肿瘤效应，表明曲妥珠单抗与化疗方案联合应用具有协同作用。1998年9月美国FDA批准其上市，它是第一个以癌基因为靶点的，针对HER2阳性的乳腺癌转移患者的治疗药物。用曲妥珠单抗联合化疗药物治疗肺癌、膀胱癌和食管癌等恶性肿瘤也有效。曲妥珠单抗的不良反应为寒战、发热和一定的心脏毒性，因此不提倡与蒽环类药物同时应用。
拉帕替尼(Iapatinib，泰克伯)是一种口服小分子化合物。临床显示，拉帕替尼对转移性乳腺癌有效包括部分对曲妥珠单抗抵抗的乳腺癌患者。一项临床II期研究发现对HER2阳性的晚期乳腺癌患者接受拉帕替尼治疗后，38％的患者病情好转，39％的患者病情稳定，提示拉帕替尼可作为HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗药物。由于拉帕替尼分子量小，能透过血脑屏障，是治疗乳腺癌脑转移的良好药物，临床研究表明，拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移可使20％患者临床受益，部分患者脑转移瘤缩小。另外拉帕替尼在治疗头颈部肿瘤、胰腺癌、胃癌中也显示出一定的疗效。它的不良反应主要是皮疹、腹泻和轻微的心脏毒性。
贝伐单抗(bevacizumalo，avastin)是一个以血管内皮生长因子(VEGF)为靶向的重组单克隆抗体。2004年2月为美国FDA批准的首个血管生成抑制剂，被用于晚期结直肠癌的一线治疗药物。贝伐单抗的不良反应主要有出血、深静脉血栓形成、高血压、蛋白尿等。
血管内皮抑素(恩度，endostetin)通过抑制血管内皮素抑制血管生成。国内的一项多中心Ⅲ期临床研究表明，血管内皮抑素联合NP(诺维本+顺铂)方案治疗晚期NS-CLC(非小细胞肺癌)也显示出较好的治疗效果，观察48例患者与单用NP方案化疗比较，有效率分别为35.4％及19.5％。普遍认为，血管生成抑制药物治疗NSCLC和化疗或其它靶向药物联合应用，比单甩血管生成抑制药物的疗效要好。
索拉菲尼(sorafinib)是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管形成。索拉菲尼对晚期肾细胞癌和肝细胞癌患者疗效明确，可明显延长患者生存期。其毒性反应主要为腹泻、手足综合症和乏力。
利妥昔单抗(美罗华，riaximab)1997年11月美国FDA批准利妥昔单抗用于某些复发、难治的B琳巴细胞性非何杰金氏恶性淋巴瘤的治疗。临床上利妥昔单抗在治疗各类NHL中均显示出一定疗效，与CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松)联合应用时疗效更明显，对慢性粒细胞白血病及毛细胞性白血病利妥昔单抗也显示出一定的临床疗效。
肿瘤分子靶向治疗面临的问题及其发展方向：由于多种原因，大部分分子靶向治疗药物在抗肿瘤治疗中的地位还不十分突出。其原因是大多数实体肿瘤都是多靶点、多环节的调控过程。因此，只看到单一因素的过度表达就认为一定有肿瘤生长的功能性作用，这显然是不全面的；同样，阻断一个受体就认为能阻断任何信息传导也是不客观的，大力发展多靶点联合阻止的药物可能是其发展方向之一。同时，加强分子靶向治疗药物抗肿瘤谱研究，以及与传统化疗药物联合应用研究也是今后努力的方向。