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原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC,以下简称肝癌)，是亚洲与非洲地区的高发肿瘤，在诊断原发性肝癌的血清学指标中仍主要依赖甲胎蛋白（AFP）含量的测定，然而并非所有肝癌患者的肝细胞都分泌AFP，仍有30％～40％左右的患者（特别是小肝癌）AFP呈阴性或低浓度。肝癌的理想标志物，应存在于肝癌患者血清中，具有高度敏感性，而不存在于其他肿瘤，没有假阳性，能用于早期诊断,监测治疗反应及估价手术切除的完全程度和复发的早期发现，并能很快从血清(或血浆)中检测出来。因此，联合AFP等多种肿瘤标志物发现早期肝癌已经成为当前最简单有效的方法。本文就几种主要TM在肝癌早期诊断中的研究与应用进展做一综述。
1 甲胎蛋白
AFP作为肝癌标记物的价值已得到公认，通过它的检测发现和诊断，为肝癌早期诊断和肝癌早期治疗提供了有价值的依据。但是，AFP检测方法在肝癌诊断中也有其限制。最大限制是约有30%～40%肝癌患者血中AFP值在正常范围内，其AFP检查阴性，因而早期诊断还需要其他肝癌辅助诊断手段。另外，在AFP呈阳性肝癌中，与肝炎、肝硬化等活动期鉴别也非易事。就总体而言，AFP浓度高低与肿瘤大小和预后相关，但就个体而言，AFP值低不一定是肿瘤小和预后良好，还要和一些引起AFP升高的其他疾病鉴别。
2 肝癌特异性γ谷氨酰转移酶(HSGGT)、GGTmRNAH亚型
肝癌患者血清γ谷氨酰转移酶(GGT)活性显著升高，但特异性较差，大多数良性肝、胆、胰疾病患者GGT活性也可增高。应用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将GGT分成1～12条区带,其中Ⅱ、Ⅰ′ 、Ⅱ′被称为肝癌特异性GGT(HSGGT)。对AFP假阴性肝癌(<50μg/L)和小肝癌的诊断率分别为84.0%，78.6%(AFP仅为50%)。与AFP浓度或肿瘤大小无明显相关[1]。
3 异常凝血酶原
异常凝血酶原是由肝脏合成的凝血酶原前体，不能转化为具有凝血活性的凝血酶原而释放入血。其结构N端氨基酸未羧化，失去酶活性，肝癌时肿瘤丧失羧基酶基因表达。1999年日本Nomura采用新的免疫电子化学发光测定技术，提高了异常凝血酶原的检出率。但是，敏感性较差。
4 αL岩藻糖苷酶
αL岩藻糖苷酶(αLfucosidase, AFU)是存在于多种组织中的一种溶酶体酸性水解酶，其对早期肝癌诊断的特异性达82.6%(AFP 68.6%)[2]，国内外均有学者报道AFU水平的检测对肝癌尤其是AFP阴性或低水平的肝癌具有较高诊断价值，它已被作为一种新型的肿瘤标志物加以应用。
5 血清铁蛋白
血清铁蛋白(serum ferritin, SF)主要由肝细胞合成，当肝癌挤压肝细胞使之坏死或肝癌伴有肝硬变时，肝脏处理循环血中 SF能力下降，引起血清SF升高。近来研究发现，作为肝癌诊断标志，血清铁蛋白的敏感性和特异性都优于AFP。
6 转化生长因子
转化生长因子β1(transfer growth factorβ1，TGFβ1)、TGFβ1mRNA是一种多功能的细胞因子，与细胞的生长分化相关，其表达增加与肝癌的发生、发展密切相关[3]。动物实验表明[4]，大鼠肝癌发生发展过程中TGFβ1和TGFβ2表达逐渐升高，肝癌发生前肝脏损伤和肝硬化阶段TGFβ1相对正常组织明显升高，出现肝癌之后的大鼠肝脏的TGFβ1表达则相对于正常肝脏和肝癌前期的肝脏损伤和肝硬化阶段都有非常明显的表达升高。
8 高尔基体蛋白73、GP73异质体
高尔基体蛋白(Golgi protein73，GP73)是存在于高尔基体的一种跨膜蛋白，相对于肝硬化患者，肝癌患者的血清GP73水平显著升高。取临界值为10个相对单位，GP73对于早期肝癌诊断的敏感性(63%)显著优于AFP(25%)。而且，AFP水平低于20μg/L的肝癌患者中，有57%(32/56)的人群GP73水平显著升高[5]。
上述表明，尚无理想的单一肝癌标志物提供肝癌早期诊断，提高检出率、降低阴性率和假阳性率。只有选择若干个较为理想的标志物联合检测，取长补短，“放大”检出率，实现肝癌的早期诊断。
参考文献
［1］Tang ZY. Hepatocellular carcinoma surgeryreview of the past and prospects for the 21st century[J]. J Surg Oncol,2005,91:95-96.
［2］赵平,王江滨,张爱国,等. αL岩藻糖苷酶对原发性肝癌诊断价值的探讨[J].临床肝胆病杂志, 2003,19(4):109.
［3］ GarciaLazaro JF, Thieringer F, Luth S. Hepatic overexpression of TGFbetal promotes LPSinduced inflammatory cytokine secretion by liver cells and endotoxemic shock[J].Toxicology and Applied Pharmacology,2008,3(229):362-373.
［4］王冰,满晓波,王烈.大鼠肝癌发生发展过程中的转化生长因子β1、β2和转化生长因子β受体1、β受体2编码基因表达及意义[J].第二军医大学学报,2007，27(7):792-793.
［5］ Poon RT, Lau C, Pang R, et al. High serum vascular endothelial growth factor levels predict poor prognosis after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: importance of tumor biomarker in ablative therapies[J]. Ann Sury Oncol,2007,14(6):1835-1845.
1 甲胎蛋白
AFP作为肝癌标记物的价值已得到公认，通过它的检测发现和诊断，为肝癌早期诊断和肝癌早期治疗提供了有价值的依据。但是，AFP检测方法在肝癌诊断中也有其限制。最大限制是约有30%～40%肝癌患者血中AFP值在正常范围内，其AFP检查阴性，因而早期诊断还需要其他肝癌辅助诊断手段。另外，在AFP呈阳性肝癌中，与肝炎、肝硬化等活动期鉴别也非易事。就总体而言，AFP浓度高低与肿瘤大小和预后相关，但就个体而言，AFP值低不一定是肿瘤小和预后良好，还要和一些引起AFP升高的其他疾病鉴别。
2 肝癌特异性γ谷氨酰转移酶(HSGGT)、GGTmRNAH亚型
肝癌患者血清γ谷氨酰转移酶(GGT)活性显著升高，但特异性较差，大多数良性肝、胆、胰疾病患者GGT活性也可增高。应用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将GGT分成1～12条区带,其中Ⅱ、Ⅰ′ 、Ⅱ′被称为肝癌特异性GGT(HSGGT)。对AFP假阴性肝癌(<50μg/L)和小肝癌的诊断率分别为84.0%，78.6%(AFP仅为50%)。与AFP浓度或肿瘤大小无明显相关[1]。
3 异常凝血酶原
异常凝血酶原是由肝脏合成的凝血酶原前体，不能转化为具有凝血活性的凝血酶原而释放入血。其结构N端氨基酸未羧化，失去酶活性，肝癌时肿瘤丧失羧基酶基因表达。1999年日本Nomura采用新的免疫电子化学发光测定技术，提高了异常凝血酶原的检出率。但是，敏感性较差。
4 αL岩藻糖苷酶
αL岩藻糖苷酶(αLfucosidase, AFU)是存在于多种组织中的一种溶酶体酸性水解酶，其对早期肝癌诊断的特异性达82.6%(AFP 68.6%)[2]，国内外均有学者报道AFU水平的检测对肝癌尤其是AFP阴性或低水平的肝癌具有较高诊断价值，它已被作为一种新型的肿瘤标志物加以应用。
5 血清铁蛋白
血清铁蛋白(serum ferritin, SF)主要由肝细胞合成，当肝癌挤压肝细胞使之坏死或肝癌伴有肝硬变时，肝脏处理循环血中 SF能力下降，引起血清SF升高。近来研究发现，作为肝癌诊断标志，血清铁蛋白的敏感性和特异性都优于AFP。
6 转化生长因子
转化生长因子β1(transfer growth factorβ1，TGFβ1)、TGFβ1mRNA是一种多功能的细胞因子，与细胞的生长分化相关，其表达增加与肝癌的发生、发展密切相关[3]。动物实验表明[4]，大鼠肝癌发生发展过程中TGFβ1和TGFβ2表达逐渐升高，肝癌发生前肝脏损伤和肝硬化阶段TGFβ1相对正常组织明显升高，出现肝癌之后的大鼠肝脏的TGFβ1表达则相对于正常肝脏和肝癌前期的肝脏损伤和肝硬化阶段都有非常明显的表达升高。
8 高尔基体蛋白73、GP73异质体
高尔基体蛋白(Golgi protein73，GP73)是存在于高尔基体的一种跨膜蛋白，相对于肝硬化患者，肝癌患者的血清GP73水平显著升高。取临界值为10个相对单位，GP73对于早期肝癌诊断的敏感性(63%)显著优于AFP(25%)。而且，AFP水平低于20μg/L的肝癌患者中，有57%(32/56)的人群GP73水平显著升高[5]。
上述表明，尚无理想的单一肝癌标志物提供肝癌早期诊断，提高检出率、降低阴性率和假阳性率。只有选择若干个较为理想的标志物联合检测，取长补短，“放大”检出率，实现肝癌的早期诊断。
参考文献
［1］Tang ZY. Hepatocellular carcinoma surgeryreview of the past and prospects for the 21st century[J]. J Surg Oncol,2005,91:95-96.
［2］赵平,王江滨,张爱国,等. αL岩藻糖苷酶对原发性肝癌诊断价值的探讨[J].临床肝胆病杂志, 2003,19(4):109.
［3］ GarciaLazaro JF, Thieringer F, Luth S. Hepatic overexpression of TGFbetal promotes LPSinduced inflammatory cytokine secretion by liver cells and endotoxemic shock[J].Toxicology and Applied Pharmacology,2008,3(229):362-373.
［4］王冰,满晓波,王烈.大鼠肝癌发生发展过程中的转化生长因子β1、β2和转化生长因子β受体1、β受体2编码基因表达及意义[J].第二军医大学学报,2007，27(7):792-793.
［5］ Poon RT, Lau C, Pang R, et al. High serum vascular endothelial growth factor levels predict poor prognosis after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: importance of tumor biomarker in ablative therapies[J]. Ann Sury Oncol,2007,14(6):1835-1845.