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摘要：本文就FXIII异常与疾病发生的关系研究进展作一综述。
关键词：凝血因子XIII 基因突变 脑出血
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.02.047
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）02-0042-01
凝血因子XIII，（FXIII）是凝血过程中最后一步关键酶，为一种转谷氨酰胺酶，又称纤维蛋白稳定因子，能催化可溶性纤维蛋白单体分子间的交联反应，使纤维蛋白凝块紧密、坚固、不被溶解[1]。FXIII基因突变、含量异常等均可导致凝血功能的异常。对FXIII结构、基因突变、含量异常等的研究，将为一些出血性及血栓性疾病的发病机理与防治带来新的思路。本文就FXIII异常与疾病发生的关系研究进展作一综述。
1 FXIII的结构、功能
血浆FXIII是由四个亚单位组成的四聚体，包括2条酶原亚单位（A2）和2条载体蛋白亚单位（B2），每条链之间由非共价键连接。A亚单位具有特殊的结构和功能区域，包含酶的活性部分。B亚单位主要作为载体蛋白来稳定A亚单位。
正常情况下血液中的FXIII以酶原形式存在并与纤维蛋白原一起在血液中循环[2]。在凝血过程中FXIII由凝血酶激活，成为有活性的A亚单位。凝血酶同时使纤维蛋白原链释放出纤维蛋白肽，从而使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。活化的A亚单位选择性催化纤维蛋白单体交联以及纤维蛋白与其他蛋白的交联，使纤维蛋白多聚体的血凝块结构从二聚体到四聚体，使其机械力量和对纤溶的抵抗力增强，从而形成稳定的血凝块[3]，参与了包括止血、损伤修复和痊愈等生理过程[4]。
2 FXIII异常与疾病的关系
FXIII的异常包括基因异常与后天获得性异常，使FXIII缺乏、减少或功能异常。正常人血浆FXIII活性范围在74.9%～128.3%，平均为92.5%±18.3%，血浆总FXIII活性小于正常的5%即可引起不同程度的出血[5]。有发现FXIII活性与基因多态性有关，不同的活性水平与不同的等位基因变异有关。某些基因突变使FXIII活性增加，增加患血栓性疾病的危险；有些突变则降低FXIII活性，从而引起出血、凝血功能障碍。A亚单位及B亚单位均可出现基因突变，至今已经证实的大多数导致FXIII严重缺乏和出血障碍的变异在A亚单位，B亚单位的变异很少有报道[6]，大多数的基因突变对FXIII活性的影响还未知。
FXIII主要由肝细胞合成，骨髓细胞、巨核细胞和单核巨噬细胞也可以合成，肝脏、骨髓疾病可导致FXIII产生减少；DIC，接触蛇毒和毛虫毒素可过度激活导致FXIII丢失增加，如同种异体抗体和自身抗体等抑制剂可导致继发性FXIII减少。
2.1 基因突变与疾病的关系。目前国内外研究最多的为FXIII Val34Leu、Tyr204Phe、Pro564Leu多态性，均在A亚单位。
Val34Leu多态性为FXIIIA第二外显子163位的G—T点突变，可能会影响酶的活性，使纤维蛋白较快发生交联，从而使血小板粘附下降，终止凝血过程，导致纤维蛋白凝块结构改变，稳定性下降[7][8]。有认为由于Leu34等位基因突变，使FXIII活性增高，但形成的纤维蛋白交联结构不稳定，从而促进了脑出血的发生，而抑制了脑梗死和静脉血栓性疾病的发生。但也有报道FXIIIA Val34Leu与脑出血或脑梗塞无关[9]。Shafey[10]等研究显示Val34Leu多态性中突变等位基因T可能对心脑血管疾病具有保护作用，但我国对此的研究资料有限。
FXIIIVal34Leu多态性尚可能与复发性流产及慢性小腿静脉性溃疡有关。Coulam等人通过对150例曾有复发性流产妇女和成功妊娠妇女的包括FXIIIVal34Leu在内的多个凝血因子的多态性分析发现，纯合子型突变和基因突变总数研究组明显高于对照组[11]。而凝血因子XIII-A过分减少时，易引起复发性自然流产，凝血因子XIII-A在血浆中浓度低于第25百分位时，可能与复发性自然流产有关[12]。Gemmati D等研究发现FXIIIA Val34Leu多态性和血浆FXIII抗体水平对FXIII活性有着直接的影响，在慢性小腿静脉性溃疡发病机理中起着重要的作用[13]。
除FXIIIVal34Leu多态性外，有发现Tyr204Phe及Pro564Leu亦与出血相关。Anwar[14]等人研究发现位于A亚单位第5外显子上的204号密码子A-T突变使酪氨酸转变为苯丙氨酸（Tyr204Phe），该多态性可使FXIII活性降低（具体机制尚未明确），与蛛网膜下腔出血关系密切。Gallivan[15]等人研究发现位于A亚单位第12外显子上的564号密码子C-àT突变使脯氨酸转变为亮氨酸（Pro564Leu）可使血浆FXIII水平降低，与脑出血关系密切。
2.2 FXIII缺乏与疾病的关系。由于FXIII基因缺陷造成的遗传性凝血因子XIII（FXIII）缺乏症是一种少见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，自幼发病，多表现为出生数小时后脐带残端出血[16]。先天FXIII缺乏症中，A鏈的错义突变是一个普遍的原因，这些缺陷不仅导致A亚单位蛋白的缺乏还会伴随B亚单位载体蛋白的减少。段宝华[17]等对两个遗传性凝血因子XIII（FXIII）缺陷家系研究发现了两种新的基因突变（FXIIIA Ser413àTrp，Arg77àcry）。此二种突变主要影响转录后的过程，导致细胞内FXIIIA蛋白稳定性明显降低而迅速降解，导致细胞内蛋白量明显减少从而使细胞内外总FXIII活性下降。合成减少或消耗增加所致获得性FXIII：常见于白血病、弥漫性血管内凝血、肝硬化等。
2.3 FXIII抑制物导致的疾病。FXIII抑制物可以中和FXIII活性，引起皮肤、肌肉、腹腔重要脏器自发性出血，颅内出血及手术后出血不止亦可出现，常规止血措施效果欠佳，约半数患者死于严重出血[18][19]。 3 存在问题与展望
目前国内外已有研究发现FXIII基因突变、含量异常与出血性、血栓性疾病、复发性流产等疾病的发生存在着一定的关系，可能是独立的脑卒中危险因素，但由于对FXIII异常与疾病的相关关系研究仍处于初步阶段，FXIII基因可能发生突变的位点较多及复杂，同时还受到研究水平、样本量、地域种族等的限制，目前尚未明確具体哪些位点的何种突变为人类疾病的危险因素，随着研究的不断深入，上述问题应能得出明确的答案，将为一些出血性、血栓性疾病的发病机理及防治带来新的思路。
参考文献
[1] 霍梅，林琳华，黄明，等.反复自然流产妇女和正常FXIIIVal34Leu基因多肽性的检测.现代预防医学，2008，35：591-593
[2] 许晓岩，杨媛华，翟振国等.凝血因子XIII基因多态性与肺血栓栓症的相关性研究[J].首都医科大学学报，2013，34（1）：134-139
[3] 谢汝萍，杨志杰，于敏，等.凝血因子XIII基因突变与脑出血神经功能的相关研究.现代康复[J]，2001.12；5（2）；92-93
[4] Muszbek L，Bereczky Z，Bagoly Z，et al.Factor XIII：acoagulation factor with multiple plasmatic and cellular functions[J].Physiol Rev，2011，91：931-972
[5] 段宝民：血浆凝血因子XIII活性及抗原的测定[J].实用诊断与治疗杂志，2004，18（3）；196-198
[6] Prata MJ，Miranda C，Rocha J，et al：Allelic affinities between the F13A common gene products inferred by the analysis of an（AAAG）n STR polymorphism within the 5’ untranslated region[J].Hum Hered 2000 May-Jun； 50（3）：189-193
[7] Bagoly Z，Koncz Z，Harsfalvi J，et al.Fcator XIII，clotstructure，Throm-bosis[J].Thromb Res，2012，129（3）：382-387
[8] 马秋玲，周克元，周鹏，等.一种新的遗传性凝血因子XIII缺乏症XIIIA亚基mRNA大片段缺失的鉴定[J].中华血液学杂志，2012，33（4）：299-302
[9] Diz-Kucukkaya R，Hancer VS，Inanc M，et al.Factor XIII Val34Leu polymorphism does not contribute to the prevention of thrombotic complications in patients with antiphospholipid syndrome[J].Lupus.2004；13（1）：32-35
[10] Shafey M，Anderson J L，Scarvelis D，et al.Factor XIII Val34Leu variant and the risk of myocardial infarction-A meta analysis[J].Thromb Haemost，2007，97（4）：635-641
[11] Coulam CB，jeyendran RS，et al.Multiple thrombophilic gene mutations rather than specific gene mutations are risk factors for recurrent miscarriage[J].AM J Reprod immunol，2006 May；55（5）；360-368
[12] 刘琰，柴丹，蔡莉.凝血因子XIII-A在复发性自然流产患者的血浆表达及临床意义[J].中国妇产科临床杂志，2013，14（3）：265
[13] Gemmati D，Tognazzo S，Serino ML，et al.Factor XIII V34L polymorphism modulates the risk of chronic venous leg ulcer progression and extension.Wound Repair Regen[J].2004 Sep-Oct； 12（5）：512-517
[14] Anwar R，Gallivan L，Edmonds SD，et al：Genotype/phenotype correlations for coagulation factor XIII：specific normal polymorphisms are associated with high or low factor XIII specific activity[J].Blood，1999 Feb 1，93（3）：897-905
[15] Gallivan L，markham Af，Anwar RThe et al.leu564 factor XIIIA variant results in significantly lower plasma factor XIII levels than the pro564 variant[J].Thromb haemost，1999，82：1368-1370
[16] 张之南，郝玉书，赵永强，等.血液病学.2版[M].北京：人民卫生出版社，2011.1350-1352
[17] 段保华，王鸿利等：遗传性凝血因子XIII缺陷症分子机制的研究[J].中华医学杂志，2003.12，25（83）：2158-2161
[18] 陈云飞，薛峰，杨艳辉，等.凝血因子XIII抑制物所致获得性凝血XIII缺乏症一例附文献复习[J].中华血液学杂志，2012，33（8）：662-663
[19] 项威，赵刚，杜波等.颅内迟发血肿的诊断和治疗[J].中华神经医学杂志，2008，7（8）：815-816
关键词：凝血因子XIII 基因突变 脑出血
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.02.047
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）02-0042-01
凝血因子XIII，（FXIII）是凝血过程中最后一步关键酶，为一种转谷氨酰胺酶，又称纤维蛋白稳定因子，能催化可溶性纤维蛋白单体分子间的交联反应，使纤维蛋白凝块紧密、坚固、不被溶解[1]。FXIII基因突变、含量异常等均可导致凝血功能的异常。对FXIII结构、基因突变、含量异常等的研究，将为一些出血性及血栓性疾病的发病机理与防治带来新的思路。本文就FXIII异常与疾病发生的关系研究进展作一综述。
1 FXIII的结构、功能
血浆FXIII是由四个亚单位组成的四聚体，包括2条酶原亚单位（A2）和2条载体蛋白亚单位（B2），每条链之间由非共价键连接。A亚单位具有特殊的结构和功能区域，包含酶的活性部分。B亚单位主要作为载体蛋白来稳定A亚单位。
正常情况下血液中的FXIII以酶原形式存在并与纤维蛋白原一起在血液中循环[2]。在凝血过程中FXIII由凝血酶激活，成为有活性的A亚单位。凝血酶同时使纤维蛋白原链释放出纤维蛋白肽，从而使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。活化的A亚单位选择性催化纤维蛋白单体交联以及纤维蛋白与其他蛋白的交联，使纤维蛋白多聚体的血凝块结构从二聚体到四聚体，使其机械力量和对纤溶的抵抗力增强，从而形成稳定的血凝块[3]，参与了包括止血、损伤修复和痊愈等生理过程[4]。
2 FXIII异常与疾病的关系
FXIII的异常包括基因异常与后天获得性异常，使FXIII缺乏、减少或功能异常。正常人血浆FXIII活性范围在74.9%～128.3%，平均为92.5%±18.3%，血浆总FXIII活性小于正常的5%即可引起不同程度的出血[5]。有发现FXIII活性与基因多态性有关，不同的活性水平与不同的等位基因变异有关。某些基因突变使FXIII活性增加，增加患血栓性疾病的危险；有些突变则降低FXIII活性，从而引起出血、凝血功能障碍。A亚单位及B亚单位均可出现基因突变，至今已经证实的大多数导致FXIII严重缺乏和出血障碍的变异在A亚单位，B亚单位的变异很少有报道[6]，大多数的基因突变对FXIII活性的影响还未知。
FXIII主要由肝细胞合成，骨髓细胞、巨核细胞和单核巨噬细胞也可以合成，肝脏、骨髓疾病可导致FXIII产生减少；DIC，接触蛇毒和毛虫毒素可过度激活导致FXIII丢失增加，如同种异体抗体和自身抗体等抑制剂可导致继发性FXIII减少。
2.1 基因突变与疾病的关系。目前国内外研究最多的为FXIII Val34Leu、Tyr204Phe、Pro564Leu多态性，均在A亚单位。
Val34Leu多态性为FXIIIA第二外显子163位的G—T点突变，可能会影响酶的活性，使纤维蛋白较快发生交联，从而使血小板粘附下降，终止凝血过程，导致纤维蛋白凝块结构改变，稳定性下降[7][8]。有认为由于Leu34等位基因突变，使FXIII活性增高，但形成的纤维蛋白交联结构不稳定，从而促进了脑出血的发生，而抑制了脑梗死和静脉血栓性疾病的发生。但也有报道FXIIIA Val34Leu与脑出血或脑梗塞无关[9]。Shafey[10]等研究显示Val34Leu多态性中突变等位基因T可能对心脑血管疾病具有保护作用，但我国对此的研究资料有限。
FXIIIVal34Leu多态性尚可能与复发性流产及慢性小腿静脉性溃疡有关。Coulam等人通过对150例曾有复发性流产妇女和成功妊娠妇女的包括FXIIIVal34Leu在内的多个凝血因子的多态性分析发现，纯合子型突变和基因突变总数研究组明显高于对照组[11]。而凝血因子XIII-A过分减少时，易引起复发性自然流产，凝血因子XIII-A在血浆中浓度低于第25百分位时，可能与复发性自然流产有关[12]。Gemmati D等研究发现FXIIIA Val34Leu多态性和血浆FXIII抗体水平对FXIII活性有着直接的影响，在慢性小腿静脉性溃疡发病机理中起着重要的作用[13]。
除FXIIIVal34Leu多态性外，有发现Tyr204Phe及Pro564Leu亦与出血相关。Anwar[14]等人研究发现位于A亚单位第5外显子上的204号密码子A-T突变使酪氨酸转变为苯丙氨酸（Tyr204Phe），该多态性可使FXIII活性降低（具体机制尚未明确），与蛛网膜下腔出血关系密切。Gallivan[15]等人研究发现位于A亚单位第12外显子上的564号密码子C-àT突变使脯氨酸转变为亮氨酸（Pro564Leu）可使血浆FXIII水平降低，与脑出血关系密切。
2.2 FXIII缺乏与疾病的关系。由于FXIII基因缺陷造成的遗传性凝血因子XIII（FXIII）缺乏症是一种少见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，自幼发病，多表现为出生数小时后脐带残端出血[16]。先天FXIII缺乏症中，A鏈的错义突变是一个普遍的原因，这些缺陷不仅导致A亚单位蛋白的缺乏还会伴随B亚单位载体蛋白的减少。段宝华[17]等对两个遗传性凝血因子XIII（FXIII）缺陷家系研究发现了两种新的基因突变（FXIIIA Ser413àTrp，Arg77àcry）。此二种突变主要影响转录后的过程，导致细胞内FXIIIA蛋白稳定性明显降低而迅速降解，导致细胞内蛋白量明显减少从而使细胞内外总FXIII活性下降。合成减少或消耗增加所致获得性FXIII：常见于白血病、弥漫性血管内凝血、肝硬化等。
2.3 FXIII抑制物导致的疾病。FXIII抑制物可以中和FXIII活性，引起皮肤、肌肉、腹腔重要脏器自发性出血，颅内出血及手术后出血不止亦可出现，常规止血措施效果欠佳，约半数患者死于严重出血[18][19]。 3 存在问题与展望
目前国内外已有研究发现FXIII基因突变、含量异常与出血性、血栓性疾病、复发性流产等疾病的发生存在着一定的关系，可能是独立的脑卒中危险因素，但由于对FXIII异常与疾病的相关关系研究仍处于初步阶段，FXIII基因可能发生突变的位点较多及复杂，同时还受到研究水平、样本量、地域种族等的限制，目前尚未明確具体哪些位点的何种突变为人类疾病的危险因素，随着研究的不断深入，上述问题应能得出明确的答案，将为一些出血性、血栓性疾病的发病机理及防治带来新的思路。
参考文献
[1] 霍梅，林琳华，黄明，等.反复自然流产妇女和正常FXIIIVal34Leu基因多肽性的检测.现代预防医学，2008，35：591-593
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[6] Prata MJ，Miranda C，Rocha J，et al：Allelic affinities between the F13A common gene products inferred by the analysis of an（AAAG）n STR polymorphism within the 5’ untranslated region[J].Hum Hered 2000 May-Jun； 50（3）：189-193
[7] Bagoly Z，Koncz Z，Harsfalvi J，et al.Fcator XIII，clotstructure，Throm-bosis[J].Thromb Res，2012，129（3）：382-387
[8] 马秋玲，周克元，周鹏，等.一种新的遗传性凝血因子XIII缺乏症XIIIA亚基mRNA大片段缺失的鉴定[J].中华血液学杂志，2012，33（4）：299-302
[9] Diz-Kucukkaya R，Hancer VS，Inanc M，et al.Factor XIII Val34Leu polymorphism does not contribute to the prevention of thrombotic complications in patients with antiphospholipid syndrome[J].Lupus.2004；13（1）：32-35
[10] Shafey M，Anderson J L，Scarvelis D，et al.Factor XIII Val34Leu variant and the risk of myocardial infarction-A meta analysis[J].Thromb Haemost，2007，97（4）：635-641
[11] Coulam CB，jeyendran RS，et al.Multiple thrombophilic gene mutations rather than specific gene mutations are risk factors for recurrent miscarriage[J].AM J Reprod immunol，2006 May；55（5）；360-368
[12] 刘琰，柴丹，蔡莉.凝血因子XIII-A在复发性自然流产患者的血浆表达及临床意义[J].中国妇产科临床杂志，2013，14（3）：265
[13] Gemmati D，Tognazzo S，Serino ML，et al.Factor XIII V34L polymorphism modulates the risk of chronic venous leg ulcer progression and extension.Wound Repair Regen[J].2004 Sep-Oct； 12（5）：512-517
[14] Anwar R，Gallivan L，Edmonds SD，et al：Genotype/phenotype correlations for coagulation factor XIII：specific normal polymorphisms are associated with high or low factor XIII specific activity[J].Blood，1999 Feb 1，93（3）：897-905
[15] Gallivan L，markham Af，Anwar RThe et al.leu564 factor XIIIA variant results in significantly lower plasma factor XIII levels than the pro564 variant[J].Thromb haemost，1999，82：1368-1370
[16] 张之南，郝玉书，赵永强，等.血液病学.2版[M].北京：人民卫生出版社，2011.1350-1352
[17] 段保华，王鸿利等：遗传性凝血因子XIII缺陷症分子机制的研究[J].中华医学杂志，2003.12，25（83）：2158-2161
[18] 陈云飞，薛峰，杨艳辉，等.凝血因子XIII抑制物所致获得性凝血XIII缺乏症一例附文献复习[J].中华血液学杂志，2012，33（8）：662-663
[19] 项威，赵刚，杜波等.颅内迟发血肿的诊断和治疗[J].中华神经医学杂志，2008，7（8）：815-816