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【摘要】 目的：探討阳江地区儿童贫血情况，并记录其相关基因检测调查结果。方法：选取2015年4月-2017年4月本院儿科门诊以及儿童保健科收治的贫血患儿2 000例为研究对象，采用PCR联合导流杂交法检测儿童贫血情况，进一步分析基因组成情况。结果：2 000例贫血患儿中，筛查出1 296例（64.80%）地贫基因携带者，其中α地贫689例（53.16%），β地贫562例（43.36%），α复合β地贫45例（3.47%）;689例α地贫患儿中，静止型α地贫68例，轻型α地贫602例，中间型α地贫19例，以-α3.7/αα、--SEA/αα、--SEA/-α3.7等基因型为主;562例β地贫患儿中，β+/βN、β0/βN、β+/β+、β+/β0、β0/β0基因型分别有208、324、6、16、8例，以IVS-2-654/N、CD17/N、CD41-42/N等基因型为主;45例α复合β地贫患儿中，轻型α复合β地贫33例、中间型α复合β地贫4例、重型α复合β地贫8例，以CD41-42/N+-α3.7/αα、CD41-42/N+--SEA/αα、IVS-2-654/N+-α3.7/αα等基因型为主。结论：阳江地区儿童地中海贫血发生率高，α地贫中-α3.7/αα、--SEA/αα、--SEA/-α3.7等基因型较为常见，β地贫中IVS-2-654/N、CD17/N、CD41-42/N等基因型较为常见，α复合β地贫较少，基因型调查对于地中海贫血的治疗、诊断及预防具有重要意义，具有临床推广价值。
【关键词】 阳江地区 儿童 地中海贫血 基因检测
[Abstract] Objective： To investigate the anemia of children in Yangjiang area and record the results of related gene detection. Method： From April 2015 to April 2017， 2 000 children with anemia in Pediatric Clinic and Children’s Health Care Department of our hospital were selected as the research objects. The anemia status of children was detected by PCR combined with shunt hybridization， and the genome composition was further analyzed. Result： Among 2 000 children with anemia， 1 296 cases （64.80%） were screened out as carriers of thalassemia gene， 689 cases （53.16%） were α thalassemia， 562 cases （43.36%） were β thalassemia and 45 cases （3.47%） were α complex β thalassemia. Among 689 patients with α thalassemia， 68 cases were stationary type， 602 cases were light type and 19 cases were intermediate type， the main genotypes were -α3.7/αα， --SEA/αα， --SEA/-α3.7. Among 562 children with β thalassemia， there were 208 cases， 324 cases， 6 cases， 16 cases and 8 cases genotypes of β+/βN， β0/βN， β+/β+， β+/β0， β0/β0， respectively. The main genotypes were IVS-2-654/N， CD17/N， CD41-42/NIVS-2-654/N， CD17/N and CD41-42/N. Among 45 children with α complex β thalassemia， 33 cases were mild， 4 cases were intermediate， 8 cases were heavy type. The main genotypes were CD41-42/N+-α3.7/αα， CD41-42/N+--SEA/αα， IVS-2-654/N+-α3.7/αα. Conclusion： The incidence of thalassemia in children in Yangjiang area is high. The genotypes of α thalassemia are relatively common， such as -α3.7/αα， --SEA/αα， --SEA/-α3.7， IVS-2-654/N， CD17/N， CD41-42/N are relatively common in β thalassemia， and α complex β thalassemia is relatively rare. Genotype investigation is of great importance in the treatment， diagnosis and prevention of thalassemia. It is of great significance and has a clinical popularization value. [Key words] Yangjiang area Children Thalassemia Gene detection
First-author’s address： Yangjiang Maternal and Child Health Hospital， Yangjiang 529500， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.019
地中海贫血是临床常见的染色体隐性单基因遗传病，是因基因缺失或突变导致珠蛋白合成障碍引起，临床简称地贫，对合成障碍的珠蛋白分析发现，α地中海贫血和β地中海贫血是其主要类型，多见于地中海、东南亚地区，地贫是一种单基因遗传病，当前尚未有特效方式治疗[1]。α地中海贫血分为缺失型与非缺失型，而在我国缺失型较为常见[2]。β地中海贫血突变类型较多，在全世界发现的160多种中，中国检测出22种，少数核苷酸的置换、插入、缺失造成基因表达水平低甚至不表达，导致产生无功能mRNA，经过一系列加工翻译后则会合成不稳定的珠蛋白链，诱发地贫[3]。地贫严重威胁小儿的健康及生命，部分重症型患儿需给予规范化输血联合去铁治疗来维持生命，因此预防、避免地贫患儿的出生是地贫预防工作的重点[4]。有研究提出，我国华南地区α、β地贫总的基因携带率在8%～10%，广东省人群中α、β地贫总的基因携带率高达11.07%[5]。此次研究通过对本院儿科门诊以及儿童保健科儿童进行贫血检查，旨在探讨阳江地区儿童地中海贫血的常见基因类型，为临床治疗、预防提供依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年4月-2017年4月本院儿科门诊以及儿童保健科收集的2 000例患儿。纳入标准：患儿家属均自愿让患儿参与本项研究。排除标准：一般资料不完整。其中男1 076例，女924例;年龄51 d～13岁，平均（6.59±1.25）岁。实验室指标异常：平均红细胞血红蛋白MCH<27 pg;红细胞体积MCV<82 fl;Hb电泳检查，HbA2≤2.5%或≥3.5%或HbA2指标正常但HbF≥3%。患儿家属均签署本院伦理委员会出具的知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 标本DNA的提取 向1.5 mL离心管中加入100 μL抗凝全血及800 μL裂红液，充分混匀后在室温下放置3 min，8 000 r/min离心2 min，保留管底沉淀，加入DNA抽取试剂，提取样品中DNA。
1.2.2 α地贫基因检测 （1）PCR扩增：样品数为n，选择n+1管PCR反应液，设定1管为阴性质控，在5 000 r/min下离心2 s，将离心液转移于PCR管中并标记，分别加入4 μL提取的待测样品DNA，反应体系为25 μL。阴性质控：加入4 μL纯水对照。依次进行扩增，并将PCR产物置于4 ℃下保存。（2）电泳：配制1.0%的琼脂糖凝胶，并在其中添加适量的荧光染料，取20 μL PCR产物上样，Markers上样量为1.5～3.0 μL，在8 V/cm下電泳3 min，随后调为5 V/cm电泳1 h，结束后将琼脂糖凝胶置入凝胶成像系统进行观察。（3）读取结果：正常：检测样品为1条1 700 bp正常条带;双重缺失杂合子：检测样品中无正常条带，为2条缺失型条带;缺失杂合子：检测样品为1条缺失型条带及1条1 700 bp正常条带;缺失纯合子：检测样品中无正常条带，只有1条缺失型条带。
1.2.3 β地贫基因检测 （1）PCR扩增：样品数为n，选择n+1管PCR反应液，设定1管为阴性质控，在5 000 r/min下离心2 s，将离心液转移于PCR管中并标记，分别加入2 μL提取的待测样品DNA，反应体系为25 μL。阴性质控：加入2 μL纯水对照。向各管中滴入1滴矿物油后进行扩增，并将PCR产物置于4 ℃下保存。（2）杂交：取15 mL塑料离心管放入标有编号的膜条后加入6 mL组成为0.1% SDS，2×SSC，pH为7.4的溶液及PCR产物，在拧紧盖子时稍微拧松，避免加热爆开管盖，在沸水中加热10 min后取出并拧紧盖子置于42 ℃杂交箱中杂交1.5～4 h。向50 mL塑料管中加入40 mL组成为0.1% SDS，0.5×SSC，pH为7.4的溶液，放置在杂交箱中预热至42 ℃。（3）洗膜：取出膜条后转移至预热管中，并轻摇15 min。（4）显色：配制相应比例的酶标液，将洗膜后的膜条置入其中，室温下浸泡30 min，采用组成为0.1% SDS，0.5×SSC，pH为7.4的溶液洗2次，5 min/次。将膜条放置在显色液中避光显色20 min，倒掉显色液后，用清水冲洗膜条，记录检测结果。（5）判定结果：严格参照试剂盒指示，膜条上突变位点有信号则表示存在该类型突变，在正常对照上也有信号则表示为突变杂合子，无信号显示则表示为该类型突变纯合子。
2 结果
2.1 诊断分析 在2 000例贫血患儿中，筛查出1 296例地贫基因携带者，检出率为64.80%（1 296/2 000），其中α地贫689例，占53.16%（689/1 296），β地贫562例，占43.36%（562/1 296），α复合β地贫45例，占3.47%（45/1 296）。
2.2 α地贫基因类型及比例 689例α地贫患儿中，静止型α地贫68例，轻型α地贫602例，中间型α地贫19例，主要基因型有-α3.7/αα、--SEA/αα、--SEA/-α3.7，分别占比6.68%、78.96%、6.39%，见表1。
2.3 β地贫基因类型及比例 562例β地贫患儿中，β+/βN、β0/βN、β+/β+、β+/β0、β0/β0基因型分别有208、324、6、16、8例，其中主要有IVS-2-654/N、CD17/N、CD41-42/N，占比分别为30.96%、16.90%、32.92%，见表2。 2.4 α复合β地贫基因类型及比例 45例α复合β地贫患儿中，轻型α复合β地贫33例，中间型α复合β地贫4例，重型α复合β地贫8例，其中主要有CD41-42/N+-α3.7/αα、CD41-42/N+--SEA/αα、IVS-2-654/N+-α3.7/αα，分别占比17.78%、13.33%、13.33%，见表3。
3 讨论
地贫是临床常见的常染色体单基因遗传病，主要由调控蛋白合成的基因缺失或突变导致的珠蛋白合成数量不平衡，临床上常见的有α地贫、β地贫[6]。地贫在临床上尚无有效的根治手段，临床上应用铁螯合剂及长期输血治疗是其主要方法，但给家庭、个人、社会带来沉重的经济及精神负担，因此加强地贫的遗传咨询及基因调查是临床研究重点[7-8]。
本研究2 000例贫血患儿中，地贫检出率为64.80%，提示在广东阳江地区地贫检出率较高，临床应加强地贫的知识宣教，并通过有效的遗传咨询、产前诊断、产前筛查控制疾病的发生率[9]。α地贫是α珠蛋白基因缺失，导致α肽链合成障碍，临床根据基因缺失的不同程度分为静止型、轻型、中間型及重型，严重者可能表现为出生后不久死亡、早产、死产，存活患儿可能出现心包、胸腔、腹腔积液、心脏扩大、肝脾肿大、黄疸、严重贫血等[10-11]。标准型α地贫患儿无明显临床症状，极易被误诊为低色素营养性贫血[12]。本研究中689例α地贫患者中静止型α地贫68例，轻型α地贫602例，中间型α地贫19例，主要基因型有-α3.7/αα、--SEA/αα、--SEA/-α3.7，占比分别为6.68%、78.96%、6.39%。β地贫是一种具体有遗传性的溶血性疾病，主要是由于11号染色体上珠蛋白结构突变引起合成障碍[13-14]，近年来随着基因筛查技术的发展，β地贫基因突变型已超过200种，当前我国β地贫基因类型为34种，有研究提出β地贫与种族、地区相关[15]，本研究中对阳江地区贫血儿童基因检测发现，2 000例患儿中，β地贫562例，其中β+/βN、β0/βN、β+/β+、β+/β0、β0/β0基因型分别有208、324、6、16、8例，其中主要的有IVS-2-654/N、CD17/N、CD41-42/N、占比分别为30.96%、16.90%、32.92%。提示临床应加强地贫的知识宣教[16]，并加强遗传咨询、产前诊断、产前筛查，是降低地贫患儿的重要手段，另外对于地贫患者应及时给予铁剂维持生命，另外加强诊断及预防是当前主要控制方法[17-18]。该研究还发现45例α复合β地贫患者中轻型α复合β地贫33例、中间型α复合β地贫4例、重型α复合β地贫8例，其中主要的有CD41-42/N+-α3.7/αα、CD41-42/N+--SEA/αα、IVS-2-654/N+-α3.7/αα，分别占比17.78%、13.33%、13.33%，提示对贫血患儿进行α、β地贫检测具有重要意义，可有效避免α复合β地贫的漏检，降低地贫患儿的发生率[19-20]。
综上所述，阳江地区儿童地中海贫血发生率较高，α地贫中-α3.7/αα、--SEA/αα、--SEA/-α3.7等基因型较为常见，β地贫中IVS-2-654/N、CD17/N、CD41-42/N等基因型较为常见，α复合β地贫较少，加强基因型调查、婚前检查、产检、筛查等在地贫患者的诊断、治疗、预防中具有重要临床意义。
参考文献
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（收稿日期：2019-08-14） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 阳江地区 儿童 地中海贫血 基因检测
[Abstract] Objective： To investigate the anemia of children in Yangjiang area and record the results of related gene detection. Method： From April 2015 to April 2017， 2 000 children with anemia in Pediatric Clinic and Children’s Health Care Department of our hospital were selected as the research objects. The anemia status of children was detected by PCR combined with shunt hybridization， and the genome composition was further analyzed. Result： Among 2 000 children with anemia， 1 296 cases （64.80%） were screened out as carriers of thalassemia gene， 689 cases （53.16%） were α thalassemia， 562 cases （43.36%） were β thalassemia and 45 cases （3.47%） were α complex β thalassemia. Among 689 patients with α thalassemia， 68 cases were stationary type， 602 cases were light type and 19 cases were intermediate type， the main genotypes were -α3.7/αα， --SEA/αα， --SEA/-α3.7. Among 562 children with β thalassemia， there were 208 cases， 324 cases， 6 cases， 16 cases and 8 cases genotypes of β+/βN， β0/βN， β+/β+， β+/β0， β0/β0， respectively. The main genotypes were IVS-2-654/N， CD17/N， CD41-42/NIVS-2-654/N， CD17/N and CD41-42/N. Among 45 children with α complex β thalassemia， 33 cases were mild， 4 cases were intermediate， 8 cases were heavy type. The main genotypes were CD41-42/N+-α3.7/αα， CD41-42/N+--SEA/αα， IVS-2-654/N+-α3.7/αα. Conclusion： The incidence of thalassemia in children in Yangjiang area is high. The genotypes of α thalassemia are relatively common， such as -α3.7/αα， --SEA/αα， --SEA/-α3.7， IVS-2-654/N， CD17/N， CD41-42/N are relatively common in β thalassemia， and α complex β thalassemia is relatively rare. Genotype investigation is of great importance in the treatment， diagnosis and prevention of thalassemia. It is of great significance and has a clinical popularization value. [Key words] Yangjiang area Children Thalassemia Gene detection
First-author’s address： Yangjiang Maternal and Child Health Hospital， Yangjiang 529500， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.019
地中海贫血是临床常见的染色体隐性单基因遗传病，是因基因缺失或突变导致珠蛋白合成障碍引起，临床简称地贫，对合成障碍的珠蛋白分析发现，α地中海贫血和β地中海贫血是其主要类型，多见于地中海、东南亚地区，地贫是一种单基因遗传病，当前尚未有特效方式治疗[1]。α地中海贫血分为缺失型与非缺失型，而在我国缺失型较为常见[2]。β地中海贫血突变类型较多，在全世界发现的160多种中，中国检测出22种，少数核苷酸的置换、插入、缺失造成基因表达水平低甚至不表达，导致产生无功能mRNA，经过一系列加工翻译后则会合成不稳定的珠蛋白链，诱发地贫[3]。地贫严重威胁小儿的健康及生命，部分重症型患儿需给予规范化输血联合去铁治疗来维持生命，因此预防、避免地贫患儿的出生是地贫预防工作的重点[4]。有研究提出，我国华南地区α、β地贫总的基因携带率在8%～10%，广东省人群中α、β地贫总的基因携带率高达11.07%[5]。此次研究通过对本院儿科门诊以及儿童保健科儿童进行贫血检查，旨在探讨阳江地区儿童地中海贫血的常见基因类型，为临床治疗、预防提供依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年4月-2017年4月本院儿科门诊以及儿童保健科收集的2 000例患儿。纳入标准：患儿家属均自愿让患儿参与本项研究。排除标准：一般资料不完整。其中男1 076例，女924例;年龄51 d～13岁，平均（6.59±1.25）岁。实验室指标异常：平均红细胞血红蛋白MCH<27 pg;红细胞体积MCV<82 fl;Hb电泳检查，HbA2≤2.5%或≥3.5%或HbA2指标正常但HbF≥3%。患儿家属均签署本院伦理委员会出具的知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 标本DNA的提取 向1.5 mL离心管中加入100 μL抗凝全血及800 μL裂红液，充分混匀后在室温下放置3 min，8 000 r/min离心2 min，保留管底沉淀，加入DNA抽取试剂，提取样品中DNA。
1.2.2 α地贫基因检测 （1）PCR扩增：样品数为n，选择n+1管PCR反应液，设定1管为阴性质控，在5 000 r/min下离心2 s，将离心液转移于PCR管中并标记，分别加入4 μL提取的待测样品DNA，反应体系为25 μL。阴性质控：加入4 μL纯水对照。依次进行扩增，并将PCR产物置于4 ℃下保存。（2）电泳：配制1.0%的琼脂糖凝胶，并在其中添加适量的荧光染料，取20 μL PCR产物上样，Markers上样量为1.5～3.0 μL，在8 V/cm下電泳3 min，随后调为5 V/cm电泳1 h，结束后将琼脂糖凝胶置入凝胶成像系统进行观察。（3）读取结果：正常：检测样品为1条1 700 bp正常条带;双重缺失杂合子：检测样品中无正常条带，为2条缺失型条带;缺失杂合子：检测样品为1条缺失型条带及1条1 700 bp正常条带;缺失纯合子：检测样品中无正常条带，只有1条缺失型条带。
1.2.3 β地贫基因检测 （1）PCR扩增：样品数为n，选择n+1管PCR反应液，设定1管为阴性质控，在5 000 r/min下离心2 s，将离心液转移于PCR管中并标记，分别加入2 μL提取的待测样品DNA，反应体系为25 μL。阴性质控：加入2 μL纯水对照。向各管中滴入1滴矿物油后进行扩增，并将PCR产物置于4 ℃下保存。（2）杂交：取15 mL塑料离心管放入标有编号的膜条后加入6 mL组成为0.1% SDS，2×SSC，pH为7.4的溶液及PCR产物，在拧紧盖子时稍微拧松，避免加热爆开管盖，在沸水中加热10 min后取出并拧紧盖子置于42 ℃杂交箱中杂交1.5～4 h。向50 mL塑料管中加入40 mL组成为0.1% SDS，0.5×SSC，pH为7.4的溶液，放置在杂交箱中预热至42 ℃。（3）洗膜：取出膜条后转移至预热管中，并轻摇15 min。（4）显色：配制相应比例的酶标液，将洗膜后的膜条置入其中，室温下浸泡30 min，采用组成为0.1% SDS，0.5×SSC，pH为7.4的溶液洗2次，5 min/次。将膜条放置在显色液中避光显色20 min，倒掉显色液后，用清水冲洗膜条，记录检测结果。（5）判定结果：严格参照试剂盒指示，膜条上突变位点有信号则表示存在该类型突变，在正常对照上也有信号则表示为突变杂合子，无信号显示则表示为该类型突变纯合子。
2 结果
2.1 诊断分析 在2 000例贫血患儿中，筛查出1 296例地贫基因携带者，检出率为64.80%（1 296/2 000），其中α地贫689例，占53.16%（689/1 296），β地贫562例，占43.36%（562/1 296），α复合β地贫45例，占3.47%（45/1 296）。
2.2 α地贫基因类型及比例 689例α地贫患儿中，静止型α地贫68例，轻型α地贫602例，中间型α地贫19例，主要基因型有-α3.7/αα、--SEA/αα、--SEA/-α3.7，分别占比6.68%、78.96%、6.39%，见表1。
2.3 β地贫基因类型及比例 562例β地贫患儿中，β+/βN、β0/βN、β+/β+、β+/β0、β0/β0基因型分别有208、324、6、16、8例，其中主要有IVS-2-654/N、CD17/N、CD41-42/N，占比分别为30.96%、16.90%、32.92%，见表2。 2.4 α复合β地贫基因类型及比例 45例α复合β地贫患儿中，轻型α复合β地贫33例，中间型α复合β地贫4例，重型α复合β地贫8例，其中主要有CD41-42/N+-α3.7/αα、CD41-42/N+--SEA/αα、IVS-2-654/N+-α3.7/αα，分别占比17.78%、13.33%、13.33%，见表3。
3 讨论
地贫是临床常见的常染色体单基因遗传病，主要由调控蛋白合成的基因缺失或突变导致的珠蛋白合成数量不平衡，临床上常见的有α地贫、β地贫[6]。地贫在临床上尚无有效的根治手段，临床上应用铁螯合剂及长期输血治疗是其主要方法，但给家庭、个人、社会带来沉重的经济及精神负担，因此加强地贫的遗传咨询及基因调查是临床研究重点[7-8]。
本研究2 000例贫血患儿中，地贫检出率为64.80%，提示在广东阳江地区地贫检出率较高，临床应加强地贫的知识宣教，并通过有效的遗传咨询、产前诊断、产前筛查控制疾病的发生率[9]。α地贫是α珠蛋白基因缺失，导致α肽链合成障碍，临床根据基因缺失的不同程度分为静止型、轻型、中間型及重型，严重者可能表现为出生后不久死亡、早产、死产，存活患儿可能出现心包、胸腔、腹腔积液、心脏扩大、肝脾肿大、黄疸、严重贫血等[10-11]。标准型α地贫患儿无明显临床症状，极易被误诊为低色素营养性贫血[12]。本研究中689例α地贫患者中静止型α地贫68例，轻型α地贫602例，中间型α地贫19例，主要基因型有-α3.7/αα、--SEA/αα、--SEA/-α3.7，占比分别为6.68%、78.96%、6.39%。β地贫是一种具体有遗传性的溶血性疾病，主要是由于11号染色体上珠蛋白结构突变引起合成障碍[13-14]，近年来随着基因筛查技术的发展，β地贫基因突变型已超过200种，当前我国β地贫基因类型为34种，有研究提出β地贫与种族、地区相关[15]，本研究中对阳江地区贫血儿童基因检测发现，2 000例患儿中，β地贫562例，其中β+/βN、β0/βN、β+/β+、β+/β0、β0/β0基因型分别有208、324、6、16、8例，其中主要的有IVS-2-654/N、CD17/N、CD41-42/N、占比分别为30.96%、16.90%、32.92%。提示临床应加强地贫的知识宣教[16]，并加强遗传咨询、产前诊断、产前筛查，是降低地贫患儿的重要手段，另外对于地贫患者应及时给予铁剂维持生命，另外加强诊断及预防是当前主要控制方法[17-18]。该研究还发现45例α复合β地贫患者中轻型α复合β地贫33例、中间型α复合β地贫4例、重型α复合β地贫8例，其中主要的有CD41-42/N+-α3.7/αα、CD41-42/N+--SEA/αα、IVS-2-654/N+-α3.7/αα，分别占比17.78%、13.33%、13.33%，提示对贫血患儿进行α、β地贫检测具有重要意义，可有效避免α复合β地贫的漏检，降低地贫患儿的发生率[19-20]。
综上所述，阳江地区儿童地中海贫血发生率较高，α地贫中-α3.7/αα、--SEA/αα、--SEA/-α3.7等基因型较为常见，β地贫中IVS-2-654/N、CD17/N、CD41-42/N等基因型较为常见，α复合β地贫较少，加强基因型调查、婚前检查、产检、筛查等在地贫患者的诊断、治疗、预防中具有重要临床意义。
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（收稿日期：2019-08-14） （本文编辑：程旭然）