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关键词：西地那非；新生儿持续肺动脉高压
【中图分类号】
R272.1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）06-0036-01
新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）又称持续胎儿循环。其病理生理改变是由各种病因导致生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍， 从而导致心脏卵圆孔、动脉导管水平血液右向左分流，从而临床表现紫绀、呼吸急促、全身缺氧的病理过程[1]。
新生儿持续性肺动脉高压是新生儿科的急危重症之一，该病的发生率在国外为0.19%，以前病死率可高达40%。其临床表现主要为持续顽固的低氧血症及代谢性酸中毒。该发病的相关因素有：肺血管发育不全、肺血管发育不良及肺血管适应不良。最多见的是由于围生期应激而引起的肺血管适应不良，如酸中毒、低温、低氧、胎粪吸入、高碳酸血症等病因所致，造成了大多数的PPHN。这部分病人的肺血管阻力增高是可逆的，对药物治疗常有反应[2]。以往传统（或经典）的治疗方法包括人工呼吸机高通气，即将PaO2维持在大于80 mmHg，PaCO2 30～35 mmHg；纠正酸中毒及碱化血液，使血pH值增高达7.4～7.55；维持正常血压，必要时应用正性肌力药物如多巴胺、多巴酚丁胺等。近十几年来有使用吸入NO治疗或吸入NO联合高频震荡通气（HFOV）治疗该病，有效降低了该病的死亡率，但该方法对设备要求高，基层医院难以实施。肺动脉高压药物治疗的目的是使肺血管平滑肌舒张、血管扩张从而达到降低肺血管压力。以往常用的药物有①硫酸镁 能拮抗Ca2+进入平滑肌细胞，影响前列腺素的代谢，抑制儿茶酚胺的释放，降低平滑肌对缩血管药物的反应。②妥拉苏林 有胃肠道出血、体循环低血压等副作用，已较少用于PPHN；③前列腺素与前列环素 前列腺素D2能降低肺血管阻力，而前列环素（PGI2）能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌。④肺表面活性物质 能使肺泡均一扩张，肺血管阻力下降。此外，PPHN患儿常伴有胎粪吸入性肺炎，可引起肺表面活性物质的灭活，产生继发性表面活性物质缺乏，使缺氧及肺动脉高压加重，这也是对PPHN应用表面活性物质替代的依据；⑤磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase in-hibitor） [3]。双嘧达莫为磷酸二酯酶5抑制剂，在动物实验中能降低肺血管阻力约35%；扎普司特雾化吸入能显示选择性肺血管扩张；近年来，另一种PDE-5抑制剂西地那非被试用于新生儿PPHN，且能显示出选择性作用于肺血管床的作用。
西地那非（Sildenafil），商品名万艾可或伟哥（Viagra），对于男性性功能障碍的治疗作用已经广为人知。2005年美国FDA批准其用于肺动脉高压的治疗。西地那非是是一种选择性的5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂，通过减少cGMP的降解，能舒张血管平滑肌，从而降低肺动脉压力。该药已在动物实验、成人临床实践中被证明可用于肺动脉高压治疗。Michelakis等[4]评估吸入一氧化氮、口服西地那非或两者合用对于肺动脉性肺动脉高压患者血液动力学和血清cGMP浓度的影响。发现一氧化氮和西地那非均可降低肺血管阻力，两者合用比单用一氧化氮更有效。单纯吸入一氧化氮不增加心脏指数，而单用西地那非或两者合用可增加心脏指数。吸入一氧化氮增加肺毛细血管楔压，而西地那非趋向降低肺毛细血管楔压。两者对系统血压均无明显影响，且均可增加cGMP浓度。认为西地那非和一氧化氮均是有效的、选择性的肺血管舒张剂，西地那非可能优于一氧化氮，因为它可以增加心输出量而不增加肺毛细血管楔压。Mikhail[5]在急性血管舒张试验中静脉应用不同剂量的西地那非，对比血液动力学指标发现西地那非对于平均肺动脉压、肺血管阻力和心输出量有明显效应，此效应与药物浓度有关。在应用西地那非治疗10例肺动脉高压患者3个月治疗期间无视觉异常、肝脏酶变化等明显副作用， 3个月后，患者心功能改善、肺血管阻力降低、心脏指数增加、右心室缩小、左室射血分数改善。Ikeda等[6]调查表明西地那非不但可以发挥肺血管舒张作用而且可以改善气体交换功能。该药在新生儿PPHN的临床应用近年来也有报道，印度医生首先对3例新生儿紫绀患儿（临床诊断为PPHN）应用西地那非并取得了成功经验[7]。而且西地那非选择性扩张肺血管，对体循环压力影响小，避免和减少了大脑及其他重要脏器血流减少所致的风险。但因该药尚未被批准用于儿科及新生儿， 也引起不少争论，还有待进一步的临床对照研究的必要。另外，亦有研究表明西地那非对成人的中枢神经系统存在不利影响，如心理障碍、记忆缺失等[8]，而这些不良反应在新生儿期间无法观察到，故西地那非在新生儿中的应用安全性也还需长期随访观察。
参考文献
[1] 杜立中，魏克伦，孙眉月.新生儿持续肺动脉高压诊疗常规〔J〕.中华儿科杂志，2002，40：438-439.
[2] 杜立中. 新生儿持续肺动脉高压治疗进展〔J〕.小儿急救医学，2003，10（4）：199-201.
[3] Weinberger B，Weiss K，Heck DE et al.Pharmacologic therapy of persistent pulmonary hypertension of the newborn〔J〕.Phar-macology&therapeutics，2001，89：67-79.
[4] Michelakis E，Tymchak W，Lien D，etal.Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension： comparison with inhaled nitric oxide. [J]Circulation，2002，105：2398-2403.
[5] Mikhail GW，Prasad SK，Li W，etal.Clinical and haemodynamic effects Of sildenafil in pulmonary hypertension： acute and mid-term effects. [ J]EurHeart，2004，25：431-436.
[6] Ikeda D，Tsujino I，Ohria H，etal.Addition of oral sildenafil to beraprost is a safe and effective therapeutic option for patients with pulmonary hypertension. [J] Cardiovasc pharmacol，2005，45：286-289.
[7] Oliver J，Webb D，Patole S，et al.Sildenafil for“blue babies”〔J〕.BMJ，2002，325：1174a.
[8] Milman HA，Arnold SB，Neurologic，psychological，and aggressive disturbances with sildenafil. [J]Ann Pharmaother，2002，36（7）：1129.
【中图分类号】
R272.1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）06-0036-01
新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）又称持续胎儿循环。其病理生理改变是由各种病因导致生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍， 从而导致心脏卵圆孔、动脉导管水平血液右向左分流，从而临床表现紫绀、呼吸急促、全身缺氧的病理过程[1]。
新生儿持续性肺动脉高压是新生儿科的急危重症之一，该病的发生率在国外为0.19%，以前病死率可高达40%。其临床表现主要为持续顽固的低氧血症及代谢性酸中毒。该发病的相关因素有：肺血管发育不全、肺血管发育不良及肺血管适应不良。最多见的是由于围生期应激而引起的肺血管适应不良，如酸中毒、低温、低氧、胎粪吸入、高碳酸血症等病因所致，造成了大多数的PPHN。这部分病人的肺血管阻力增高是可逆的，对药物治疗常有反应[2]。以往传统（或经典）的治疗方法包括人工呼吸机高通气，即将PaO2维持在大于80 mmHg，PaCO2 30～35 mmHg；纠正酸中毒及碱化血液，使血pH值增高达7.4～7.55；维持正常血压，必要时应用正性肌力药物如多巴胺、多巴酚丁胺等。近十几年来有使用吸入NO治疗或吸入NO联合高频震荡通气（HFOV）治疗该病，有效降低了该病的死亡率，但该方法对设备要求高，基层医院难以实施。肺动脉高压药物治疗的目的是使肺血管平滑肌舒张、血管扩张从而达到降低肺血管压力。以往常用的药物有①硫酸镁 能拮抗Ca2+进入平滑肌细胞，影响前列腺素的代谢，抑制儿茶酚胺的释放，降低平滑肌对缩血管药物的反应。②妥拉苏林 有胃肠道出血、体循环低血压等副作用，已较少用于PPHN；③前列腺素与前列环素 前列腺素D2能降低肺血管阻力，而前列环素（PGI2）能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌。④肺表面活性物质 能使肺泡均一扩张，肺血管阻力下降。此外，PPHN患儿常伴有胎粪吸入性肺炎，可引起肺表面活性物质的灭活，产生继发性表面活性物质缺乏，使缺氧及肺动脉高压加重，这也是对PPHN应用表面活性物质替代的依据；⑤磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase in-hibitor） [3]。双嘧达莫为磷酸二酯酶5抑制剂，在动物实验中能降低肺血管阻力约35%；扎普司特雾化吸入能显示选择性肺血管扩张；近年来，另一种PDE-5抑制剂西地那非被试用于新生儿PPHN，且能显示出选择性作用于肺血管床的作用。
西地那非（Sildenafil），商品名万艾可或伟哥（Viagra），对于男性性功能障碍的治疗作用已经广为人知。2005年美国FDA批准其用于肺动脉高压的治疗。西地那非是是一种选择性的5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂，通过减少cGMP的降解，能舒张血管平滑肌，从而降低肺动脉压力。该药已在动物实验、成人临床实践中被证明可用于肺动脉高压治疗。Michelakis等[4]评估吸入一氧化氮、口服西地那非或两者合用对于肺动脉性肺动脉高压患者血液动力学和血清cGMP浓度的影响。发现一氧化氮和西地那非均可降低肺血管阻力，两者合用比单用一氧化氮更有效。单纯吸入一氧化氮不增加心脏指数，而单用西地那非或两者合用可增加心脏指数。吸入一氧化氮增加肺毛细血管楔压，而西地那非趋向降低肺毛细血管楔压。两者对系统血压均无明显影响，且均可增加cGMP浓度。认为西地那非和一氧化氮均是有效的、选择性的肺血管舒张剂，西地那非可能优于一氧化氮，因为它可以增加心输出量而不增加肺毛细血管楔压。Mikhail[5]在急性血管舒张试验中静脉应用不同剂量的西地那非，对比血液动力学指标发现西地那非对于平均肺动脉压、肺血管阻力和心输出量有明显效应，此效应与药物浓度有关。在应用西地那非治疗10例肺动脉高压患者3个月治疗期间无视觉异常、肝脏酶变化等明显副作用， 3个月后，患者心功能改善、肺血管阻力降低、心脏指数增加、右心室缩小、左室射血分数改善。Ikeda等[6]调查表明西地那非不但可以发挥肺血管舒张作用而且可以改善气体交换功能。该药在新生儿PPHN的临床应用近年来也有报道，印度医生首先对3例新生儿紫绀患儿（临床诊断为PPHN）应用西地那非并取得了成功经验[7]。而且西地那非选择性扩张肺血管，对体循环压力影响小，避免和减少了大脑及其他重要脏器血流减少所致的风险。但因该药尚未被批准用于儿科及新生儿， 也引起不少争论，还有待进一步的临床对照研究的必要。另外，亦有研究表明西地那非对成人的中枢神经系统存在不利影响，如心理障碍、记忆缺失等[8]，而这些不良反应在新生儿期间无法观察到，故西地那非在新生儿中的应用安全性也还需长期随访观察。
参考文献
[1] 杜立中，魏克伦，孙眉月.新生儿持续肺动脉高压诊疗常规〔J〕.中华儿科杂志，2002，40：438-439.
[2] 杜立中. 新生儿持续肺动脉高压治疗进展〔J〕.小儿急救医学，2003，10（4）：199-201.
[3] Weinberger B，Weiss K，Heck DE et al.Pharmacologic therapy of persistent pulmonary hypertension of the newborn〔J〕.Phar-macology&therapeutics，2001，89：67-79.
[4] Michelakis E，Tymchak W，Lien D，etal.Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension： comparison with inhaled nitric oxide. [J]Circulation，2002，105：2398-2403.
[5] Mikhail GW，Prasad SK，Li W，etal.Clinical and haemodynamic effects Of sildenafil in pulmonary hypertension： acute and mid-term effects. [ J]EurHeart，2004，25：431-436.
[6] Ikeda D，Tsujino I，Ohria H，etal.Addition of oral sildenafil to beraprost is a safe and effective therapeutic option for patients with pulmonary hypertension. [J] Cardiovasc pharmacol，2005，45：286-289.
[7] Oliver J，Webb D，Patole S，et al.Sildenafil for“blue babies”〔J〕.BMJ，2002，325：1174a.
[8] Milman HA，Arnold SB，Neurologic，psychological，and aggressive disturbances with sildenafil. [J]Ann Pharmaother，2002，36（7）：1129.