【摘 要】
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KRAS(Kirsten-RAS)是RAS(rat sarcoma)基因家族常见的突变基因之一,负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控.KRAS突变后,其蛋白持续活化,异常激活下游信号通路,导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生.然而,市场上还没有直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物,KRAS一度被认为不可成药靶标.随着KRASG12C突变变构调节剂的发现和Sotorasib(研发代号:AMG510)的上市及其在临床上取得的突出应用效果终于打破了这一瓶颈,目前有大量的KRASG12C突变变构调节剂、p
【机 构】
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国家应急防控药物工程技术研究中心 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院,北京 100850
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KRAS(Kirsten-RAS)是RAS(rat sarcoma)基因家族常见的突变基因之一,负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控.KRAS突变后,其蛋白持续活化,异常激活下游信号通路,导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生.然而,市场上还没有直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物,KRAS一度被认为不可成药靶标.随着KRASG12C突变变构调节剂的发现和Sotorasib(研发代号:AMG510)的上市及其在临床上取得的突出应用效果终于打破了这一瓶颈,目前有大量的KRASG12C突变变构调节剂、pan-KRAS抑制剂和KRAS(ON)抑制剂相继被发现并有多个药物处于临床研究阶段.此外,靶向降解KRASG12C的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)类药物研发也取得了突破进展,其独特的作用机制将开创KRAS药物研发的新方向,KRAS抑制剂临床应用中的耐药问题有望得到解决.本文对KRAS及其抑制剂的研发进展、临床应用情况、近年来KRAS抑制剂研究所面临的挑战及解决策略进行综述,并对未来KRAS抑制剂的发展前景进行展望.
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