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[摘要]目的 探讨泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜（ITP）的疗效。方法 20例诊断为慢性难治性ITP患者随机分为观察组和对照组，观察组采用泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片治疗，对照组采用泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，并评估两组患者的近期及远期疗效和副作用。结果 两组近期疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的远期疗效优于对照组，两组间比较差异具有统计学意义（P<0.05）。不良反应的指标的比较，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论 泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片可作为慢性难治性ITP的有效治疗手段之一。
关键词：咖啡酸片 慢性 难治性 特发性血小板减少性紫癜
Cinlincal observation of the combined regime including compound caffeic acid tablet and prednisone and azathioprine in treatment of chronic refractory idiopathic thrombocytopenlc purpura
Liu Feng, Xiao Ding-hua，Mo Dong-hua, et al. Department of Hematology，Affiliated Hospital of Guilin Medical College ，Guilin，541001，China.
【Abstract】Objective：To study the effectiveness of the combined regime including caffeic acid tablet and prednisone and azathioprine in treatment of chronic refractory ITP.
Method：The 20 chronic refractory ITP patients were radomly divided into experimental group and control group.Experimental group was given the combined regime including caffeic acid tablet and prednisone and azathioprine and control group was given prednisone and azathioprineand azathioprine. short-term and long-term reaction and side-effect in the two groups was evaluated. .
Result：Experimental group effective amelioration than control groupand long-term reaction，with statistical difference between the two groups（P<0.05）but there is no significant difference in the short-term between the two groups（P>0.05）. There is no significant difference in side-effect between experimental group and control group（P>0.05）.
Conclusion：The combined regime including caffeic acid tablet and prednisone and azathioprine is effective in treatment of chronic refractory idiopathic thrombocytopenlc purpura.
【Key word】caffeic acid tablet；chronic refractory idiopathic thrombocytopenlc purpura.
中图分类号：R554.6 文献标识码：B 文章编号： 1004-7484（2011）06-0001-03
慢性难治性特发性血小板减少性紫癜（简称慢性难治性ITP）的治疗至今尚无理想手段。普通ITP常常对多种常规治疗（激素、丙种球蛋白、免疫抑制剂、脾切除）有效，而这些治疗对难治性ITP综合征一般无明显疗效。与普通ITP不同，慢性难治性ITP难治且易复发。本次研究探索泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片治疗慢性难治性ITP的疗效。
1资料与方法
1.1 一般资料
选择我科2005年1月至2010年12月，明确诊断为慢性难治性ITP住院患者20例【1】。纳入标准：1）所有患者均接受常规剂量的糖皮质激素治疗半年以上无效或依赖，皆于本院或外院已行脾切除术，经影像学检查未见副脾残留。均有不同程度的活动性出血症状，如皮肤出血点、瘀斑、鼻出血、血尿、牙龈出血等，血小板计数为(3~30)×109/L，且排除了继发性免疫性血小板减少性紫癜疾病。2）在应用大剂量糖皮质激素（醋酸泼尼松1mg/kg/d或等量的其它激素）±大剂量静脉注射免疫球蛋白后皆达到显效或良效，进入维持巩固阶段即持续小剂量维持泼尼松5-10mg/天及硫唑嘌呤5mg/kg/天，4周后停药随访。患者随机分为对照组和观察组，观察组10例采用泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片治疗，其中男2例，女8例，年龄28~49岁，平均年龄31.2岁，血小板计数为(3~30)×109/L，病程8~18个月；对照组10例采用泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，其中男1例，女9例，年龄26~48岁，平均年龄32.3岁。血小板计数为(5~30)×109/L，病程6~16个月。两组患者在年龄结构、性别组成、血小板计数、病程时间等方面无显著性差异（P>0.05），病例资料具有可比性。
1.2治疗方法
1.2.1观察组 小剂量维持泼尼松5-10mg/天，同时硫唑嘌呤5mg/kg/天口服；同时咖啡酸片0.3g/次×3次/天（采用德州德药制药有限公司生产），连用4周。
1.2.2对照组 小剂量维持泼尼松5-10mg/天，同时硫唑嘌呤5mg/kg/天口服，连用4周。
1.3观察内容及评价标准
两组患者治疗期间及治疗后定期检查患者血常规、肝肾功能，血糖、电解质。近期疗效：完全反应（CR）：血小板计数>100×109/L；部分反应（PR）：血小板计数50—100×109/L；无反应（NR）：血小板计数<50×109/L【2】。以治疗前和治疗4周结束即第5周的血小板计数来评估。远期疗效：根据第二届全国血液学学术会议拟定的ITP疗效标准（草案）【3】：显效：血小板恢复正常，无出血症状持续3个月以上；良效：血小板升至50××109/L或较原水平上升30××109/L以上，或基本无出血症状，持续2个月以上；进步：血小板有所上升，出血症状改善，持续2周以上；无效：血小板计数及出血症状无改善或恶化。缓解期：随访患者从达到良效或显效标准之日起至复发（回到进步或无效标准）之日或至今或至失访的持续时间（以月数为计量单位），在维持巩固阶段即复发则因未满1月记为0月。
不良反应：一般症状包括头痛、头昏、恶心、呕吐、无力、心悸等可耐受的非特异性症状。类固醇糖尿病：血糖超过普通糖尿病诊断标准，肝功能损害以ALT，AST超过正常范围为准。肾功能损害即以血肌酐、血尿素氮超过正常范围为准。
1.4 统计学方法
应用spss17.0软件分析数据。两组均数比较采用t检验，两组缓解期比较采用Kaplan-Meier生存曲线分析及log-rank检验，两组率的比较采用X2检验。
2结果及分析
2.1两组治疗前及治疗4周后的近期疗效比较（见表1）
表1 两组患者治疗前及治疗4周后的血小板计数比较
Figure1.血小板 count on pre-treatment and post-treatment in patients with two groups
组别 例数 血小板计数 (×109/L)
治疗前 治疗4周后
观察组 10 74.50±15.89 72.60±16.95
对照组 10 72.50±16.37 74.50±17.39
t值 0.277 0.247
P 0.785 0.807
2.2两组治疗4周后远期疗效比较
治疗4周后，比较两组患者缓解期即生存时间（月数），并行生存分析（见图1）。经Kaplan-Meier生存曲线分析观察组的平均缓解期9.600月和半数缓解期7月；对照组的平均缓解期4.600月和半数缓解期4月，两组比较经log-rank检验，差异有统计学意义(X2=4.102，P=0.043)
图1两组患者缓解期生存曲线比较
Table1. Survival curves on remission time in patients with two groups
2.3两组患者治疗4周后不良反应比较
治疗4周后，比较两组患者各种不良反应的发生率，并行 2检验（见表3）。两组患者治疗4周后，两组副反应在一般症状如头昏、恶心、呕吐、心悸及肝肾功能等方面比较，无统计学意义。
表2两组患者治疗后不良反应的发生率比较
side-effect rate on pre-treatment and post-treatment in patients with two groups
组别 例数 类固醇性糖尿病 肝功能损害 肾功能损害
观察组 10 （4/10） （5/10） （4/10）
对照组 10 （3/10） （3/10） （3/10）
P >0.05 >0.05 >0.05
3 讨论
ITP是一种以血小板减少和皮肤粘膜出血为主要表现的自身免疫性疾病。目前多数学者认为ITP发生机制与体液免疫有关，机体对血小板相关抗原发生免疫反应，产生血小板相关免疫球蛋白（PAIgG，PAIgA、PAIgM），抗体致敏的血小板由单核-巨噬细胞系统迅速清除而发病。另有学者认为其与细胞免疫也有密切的关系，发现其T4细胞水平下降，但其中T辅助细胞功能由于白细胞介素2(IL-2)活性增加而增加，以及T8细胞水平虽升高，T抑制细胞功能却降低，从而导致B淋巴细胞活化产生大量抗体，另外，T8细胞增加可使细胞毒T细胞增多，参与血小板的破坏。可见，B淋巴细胞和T淋巴细胞之间的异常的相互作用对免疫性疾病的发生和发展都是至关重要的。
ITP的常规治疗有激素，免疫球蛋白及脾切除。但慢性难治性ITP的治疗是一个非常棘手的难题，目前尚无理想的治疗措施，例如大剂量激素、免疫抑制剂如硫唑嘌呤、长春碱类药物等。
咖啡酸又名3-（3，4-二羟基）-丙烯酸，属于酚酸类化合物【4】,广泛存在于植物中，是天然的安全的自由基淬灭剂【5-6】。研究表明，咖啡酸片具有刺激巨核细胞成熟，增加巨核细胞总数，促进粒细胞增殖、分化、成熟、释放，而具有升高白细胞和血小板的作用【7】；同时通过收缩增固微血管,提高凝血因子的止血功能，具有缩短凝血时间及止血时间的作用【8】。本次研究以泼尼松、硫唑嘌呤治疗作为对照，观察泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片对慢性难治性ITP的疗效并分析其作用机制。
本组病例探讨近期疗效，治疗前观察组和对照组的血小板平均值分别为（74.50±15.89）×109/L和（72.50±16.37）×109/L，两组比较无统计学差异（P>0.05）。治疗4周后观察组和对照组的血小板平均值分别为（72.60±16.95）×109/L和（74.50±17.39）×109/L，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），可见，咖啡酸片未能明显提高慢性难治性ITP的近期疗效。本组病例探讨远期疗效，观察组的平均缓解期9.600月和半数缓解期7月，明显超过对照组的平均缓解期4.600月和半数缓解期4月，两组比较经log-rank检验，差异有统计学意义(X2=4.102，P=0.043)，可见咖啡酸片明显提高慢性难治性ITP的远期疗效。结合ITP发生的体液免疫和细胞免疫机制，探其治疗ITP的机制可能是咖啡酸片使T淋巴细胞亚群中T3、T4显著增高，T8相对减少，T4/T8的比值升高，调节机体细胞免疫功能，从而改善慢性难治性ITP的远期疗效，但是，咖啡酸片未能调节机体体液免疫功能而未能明显提高近期疗效，。
泼尼松和硫唑嘌呤的长期应用可引起各种不良反应，主要有类固醇性糖尿病、肝功能损害、肾功能损害等，两组的各类不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05），这一结果提示长期应用咖啡酸片不增加主要副作用的发生率。
综上所述，泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片治疗慢性难治性ITP缓解期长、改善预后，普通患者家庭经济可以承受。在慢性难治性ITP的治疗中，可作为一种有价值的临床措施来予以推广。
参考文献
[1] 张之南，杨天楹，郝玉书.血液病学[M].北京:人民卫生出版社，2003:1639.
[2] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京:科学出版社, 2007: 172-176.
[3] 张之南,杨天楹,郝玉书.血液病学[M].北京:人民卫生出版社,2003:1642.
[4] 刘墨祥,邓毅男,刘日月，等.旱柳叶中异鼠李素-3-芸香糖苷和咖啡酸的分离与鉴定[J].吉林农业大学学报，1998，20：6-9.
[5] Saleem M，Kim HJ，Jin C，et al.Antioxidant caffeic acid deriatives from leaves of Parthenocissus tricuspidata[J]. Arch Pharm Res.2004:27（3）：300-4.
[6] Lafay S，Gueux E，Rayssiguier Y，et al.Caffeic acid inhibits oxidative stress and reduces by percholedterolemia induces by ironoverload in rats [J].Int J Vitam Nutr Res，2005，75（2）：119.
[7] 南京药学院止血药理科研组.新止血药血凝血酸胺[J].药学资料，1971，12（4）：1-10.
[8] 张来新.从小蓟中提取止血药成分咖啡酸[J].中成药，2002，24（10）：807-8.
关键词：咖啡酸片 慢性 难治性 特发性血小板减少性紫癜
Cinlincal observation of the combined regime including compound caffeic acid tablet and prednisone and azathioprine in treatment of chronic refractory idiopathic thrombocytopenlc purpura
Liu Feng, Xiao Ding-hua，Mo Dong-hua, et al. Department of Hematology，Affiliated Hospital of Guilin Medical College ，Guilin，541001，China.
【Abstract】Objective：To study the effectiveness of the combined regime including caffeic acid tablet and prednisone and azathioprine in treatment of chronic refractory ITP.
Method：The 20 chronic refractory ITP patients were radomly divided into experimental group and control group.Experimental group was given the combined regime including caffeic acid tablet and prednisone and azathioprine and control group was given prednisone and azathioprineand azathioprine. short-term and long-term reaction and side-effect in the two groups was evaluated. .
Result：Experimental group effective amelioration than control groupand long-term reaction，with statistical difference between the two groups（P<0.05）but there is no significant difference in the short-term between the two groups（P>0.05）. There is no significant difference in side-effect between experimental group and control group（P>0.05）.
Conclusion：The combined regime including caffeic acid tablet and prednisone and azathioprine is effective in treatment of chronic refractory idiopathic thrombocytopenlc purpura.
【Key word】caffeic acid tablet；chronic refractory idiopathic thrombocytopenlc purpura.
中图分类号：R554.6 文献标识码：B 文章编号： 1004-7484（2011）06-0001-03
慢性难治性特发性血小板减少性紫癜（简称慢性难治性ITP）的治疗至今尚无理想手段。普通ITP常常对多种常规治疗（激素、丙种球蛋白、免疫抑制剂、脾切除）有效，而这些治疗对难治性ITP综合征一般无明显疗效。与普通ITP不同，慢性难治性ITP难治且易复发。本次研究探索泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片治疗慢性难治性ITP的疗效。
1资料与方法
1.1 一般资料
选择我科2005年1月至2010年12月，明确诊断为慢性难治性ITP住院患者20例【1】。纳入标准：1）所有患者均接受常规剂量的糖皮质激素治疗半年以上无效或依赖，皆于本院或外院已行脾切除术，经影像学检查未见副脾残留。均有不同程度的活动性出血症状，如皮肤出血点、瘀斑、鼻出血、血尿、牙龈出血等，血小板计数为(3~30)×109/L，且排除了继发性免疫性血小板减少性紫癜疾病。2）在应用大剂量糖皮质激素（醋酸泼尼松1mg/kg/d或等量的其它激素）±大剂量静脉注射免疫球蛋白后皆达到显效或良效，进入维持巩固阶段即持续小剂量维持泼尼松5-10mg/天及硫唑嘌呤5mg/kg/天，4周后停药随访。患者随机分为对照组和观察组，观察组10例采用泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片治疗，其中男2例，女8例，年龄28~49岁，平均年龄31.2岁，血小板计数为(3~30)×109/L，病程8~18个月；对照组10例采用泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，其中男1例，女9例，年龄26~48岁，平均年龄32.3岁。血小板计数为(5~30)×109/L，病程6~16个月。两组患者在年龄结构、性别组成、血小板计数、病程时间等方面无显著性差异（P>0.05），病例资料具有可比性。
1.2治疗方法
1.2.1观察组 小剂量维持泼尼松5-10mg/天，同时硫唑嘌呤5mg/kg/天口服；同时咖啡酸片0.3g/次×3次/天（采用德州德药制药有限公司生产），连用4周。
1.2.2对照组 小剂量维持泼尼松5-10mg/天，同时硫唑嘌呤5mg/kg/天口服，连用4周。
1.3观察内容及评价标准
两组患者治疗期间及治疗后定期检查患者血常规、肝肾功能，血糖、电解质。近期疗效：完全反应（CR）：血小板计数>100×109/L；部分反应（PR）：血小板计数50—100×109/L；无反应（NR）：血小板计数<50×109/L【2】。以治疗前和治疗4周结束即第5周的血小板计数来评估。远期疗效：根据第二届全国血液学学术会议拟定的ITP疗效标准（草案）【3】：显效：血小板恢复正常，无出血症状持续3个月以上；良效：血小板升至50××109/L或较原水平上升30××109/L以上，或基本无出血症状，持续2个月以上；进步：血小板有所上升，出血症状改善，持续2周以上；无效：血小板计数及出血症状无改善或恶化。缓解期：随访患者从达到良效或显效标准之日起至复发（回到进步或无效标准）之日或至今或至失访的持续时间（以月数为计量单位），在维持巩固阶段即复发则因未满1月记为0月。
不良反应：一般症状包括头痛、头昏、恶心、呕吐、无力、心悸等可耐受的非特异性症状。类固醇糖尿病：血糖超过普通糖尿病诊断标准，肝功能损害以ALT，AST超过正常范围为准。肾功能损害即以血肌酐、血尿素氮超过正常范围为准。
1.4 统计学方法
应用spss17.0软件分析数据。两组均数比较采用t检验，两组缓解期比较采用Kaplan-Meier生存曲线分析及log-rank检验，两组率的比较采用X2检验。
2结果及分析
2.1两组治疗前及治疗4周后的近期疗效比较（见表1）
表1 两组患者治疗前及治疗4周后的血小板计数比较
Figure1.血小板 count on pre-treatment and post-treatment in patients with two groups
组别 例数 血小板计数 (×109/L)
治疗前 治疗4周后
观察组 10 74.50±15.89 72.60±16.95
对照组 10 72.50±16.37 74.50±17.39
t值 0.277 0.247
P 0.785 0.807
2.2两组治疗4周后远期疗效比较
治疗4周后，比较两组患者缓解期即生存时间（月数），并行生存分析（见图1）。经Kaplan-Meier生存曲线分析观察组的平均缓解期9.600月和半数缓解期7月；对照组的平均缓解期4.600月和半数缓解期4月，两组比较经log-rank检验，差异有统计学意义(X2=4.102，P=0.043)
图1两组患者缓解期生存曲线比较
Table1. Survival curves on remission time in patients with two groups
2.3两组患者治疗4周后不良反应比较
治疗4周后，比较两组患者各种不良反应的发生率，并行 2检验（见表3）。两组患者治疗4周后，两组副反应在一般症状如头昏、恶心、呕吐、心悸及肝肾功能等方面比较，无统计学意义。
表2两组患者治疗后不良反应的发生率比较
side-effect rate on pre-treatment and post-treatment in patients with two groups
组别 例数 类固醇性糖尿病 肝功能损害 肾功能损害
观察组 10 （4/10） （5/10） （4/10）
对照组 10 （3/10） （3/10） （3/10）
P >0.05 >0.05 >0.05
3 讨论
ITP是一种以血小板减少和皮肤粘膜出血为主要表现的自身免疫性疾病。目前多数学者认为ITP发生机制与体液免疫有关，机体对血小板相关抗原发生免疫反应，产生血小板相关免疫球蛋白（PAIgG，PAIgA、PAIgM），抗体致敏的血小板由单核-巨噬细胞系统迅速清除而发病。另有学者认为其与细胞免疫也有密切的关系，发现其T4细胞水平下降，但其中T辅助细胞功能由于白细胞介素2(IL-2)活性增加而增加，以及T8细胞水平虽升高，T抑制细胞功能却降低，从而导致B淋巴细胞活化产生大量抗体，另外，T8细胞增加可使细胞毒T细胞增多，参与血小板的破坏。可见，B淋巴细胞和T淋巴细胞之间的异常的相互作用对免疫性疾病的发生和发展都是至关重要的。
ITP的常规治疗有激素，免疫球蛋白及脾切除。但慢性难治性ITP的治疗是一个非常棘手的难题，目前尚无理想的治疗措施，例如大剂量激素、免疫抑制剂如硫唑嘌呤、长春碱类药物等。
咖啡酸又名3-（3，4-二羟基）-丙烯酸，属于酚酸类化合物【4】,广泛存在于植物中，是天然的安全的自由基淬灭剂【5-6】。研究表明，咖啡酸片具有刺激巨核细胞成熟，增加巨核细胞总数，促进粒细胞增殖、分化、成熟、释放，而具有升高白细胞和血小板的作用【7】；同时通过收缩增固微血管,提高凝血因子的止血功能，具有缩短凝血时间及止血时间的作用【8】。本次研究以泼尼松、硫唑嘌呤治疗作为对照，观察泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片对慢性难治性ITP的疗效并分析其作用机制。
本组病例探讨近期疗效，治疗前观察组和对照组的血小板平均值分别为（74.50±15.89）×109/L和（72.50±16.37）×109/L，两组比较无统计学差异（P>0.05）。治疗4周后观察组和对照组的血小板平均值分别为（72.60±16.95）×109/L和（74.50±17.39）×109/L，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），可见，咖啡酸片未能明显提高慢性难治性ITP的近期疗效。本组病例探讨远期疗效，观察组的平均缓解期9.600月和半数缓解期7月，明显超过对照组的平均缓解期4.600月和半数缓解期4月，两组比较经log-rank检验，差异有统计学意义(X2=4.102，P=0.043)，可见咖啡酸片明显提高慢性难治性ITP的远期疗效。结合ITP发生的体液免疫和细胞免疫机制，探其治疗ITP的机制可能是咖啡酸片使T淋巴细胞亚群中T3、T4显著增高，T8相对减少，T4/T8的比值升高，调节机体细胞免疫功能，从而改善慢性难治性ITP的远期疗效，但是，咖啡酸片未能调节机体体液免疫功能而未能明显提高近期疗效，。
泼尼松和硫唑嘌呤的长期应用可引起各种不良反应，主要有类固醇性糖尿病、肝功能损害、肾功能损害等，两组的各类不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05），这一结果提示长期应用咖啡酸片不增加主要副作用的发生率。
综上所述，泼尼松、硫唑嘌呤联合咖啡酸片治疗慢性难治性ITP缓解期长、改善预后，普通患者家庭经济可以承受。在慢性难治性ITP的治疗中，可作为一种有价值的临床措施来予以推广。
参考文献
[1] 张之南，杨天楹，郝玉书.血液病学[M].北京:人民卫生出版社，2003:1639.
[2] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京:科学出版社, 2007: 172-176.
[3] 张之南,杨天楹,郝玉书.血液病学[M].北京:人民卫生出版社,2003:1642.
[4] 刘墨祥,邓毅男,刘日月，等.旱柳叶中异鼠李素-3-芸香糖苷和咖啡酸的分离与鉴定[J].吉林农业大学学报，1998，20：6-9.
[5] Saleem M，Kim HJ，Jin C，et al.Antioxidant caffeic acid deriatives from leaves of Parthenocissus tricuspidata[J]. Arch Pharm Res.2004:27（3）：300-4.
[6] Lafay S，Gueux E，Rayssiguier Y，et al.Caffeic acid inhibits oxidative stress and reduces by percholedterolemia induces by ironoverload in rats [J].Int J Vitam Nutr Res，2005，75（2）：119.
[7] 南京药学院止血药理科研组.新止血药血凝血酸胺[J].药学资料，1971，12（4）：1-10.
[8] 张来新.从小蓟中提取止血药成分咖啡酸[J].中成药，2002，24（10）：807-8.