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【摘要】 目的：综合分析Graves病（GD）131I治疗后发生早发甲状腺功能减退症（甲减）的可定量相关因素。方法：根据国内外文献结合经验，制定GD131I治疗方案后，对93例GD经131I治疗患者的甲状腺质量、甲状腺自身抗体、最高摄碘率和2 h/24 h摄碘率比值、患者年龄、性别、病程、ATD治疗等因素与早发甲减进行单因素和多因素统计分析。结果：1年内随访的93例GD患者131I治疗后总治愈率为84.9%，总有效率为98.9%，早发甲减发生率为34.4%，GD131I治疗后早发甲低的单因素及多因素分析结果示全部自变量与早发甲减发生差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：GD131I治疗后发生早发甲减受许多可定量因素和不可定量因素的影响，而且各因素间彼此相互作用，所以制定个体化综合治疗方案时，结合患者的实际病情综合考虑，尽量控制可定量因素，尽可能降低早发甲减的发生率。
【关键词】 Graves病； 131I治疗； 甲状腺功能减退症； 因素分析
Analysis of Quantitative Influence Factors of Early Hypothyroidism in 131I Treatment of Graves Disease/JIN Yong-nan，TIAN Xing，HE Jian，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：113-117
【Abstract】 Objective：To explore the quantitative influence factors of early hypothyroidism（EH） in 131I treatment of Graves disease （GD）.Method：GD 131I treatment was based on international standards.93 cases of GD patients that were received 131I treatment were analyzed.Univariate andmultivariate statistical analysis were performed based on the age，sex，progress，ATD therapy，thyroid function and thyroid auto-antibodies.In addition，the highest iodine uptake rate and 2 h/24 h iodine uptake rate were also analyzed as contributing factors.Result：The overall surviving rate of 93 GD cases receiving 131I was 84.9%，the total responsive rate was 98.9%，and EH was 34.4%.There were no statistical differences between a variant（either single or multi） for the development of EH（P>0.05）.Conclusion：The development of EH is controlled by many quantitative and un-quantitative factors，in which they might interact with each other.Therefore for a personalized medicine planning，it is beneficial to control quantitative factors to reduce the development of EH.
【Key words】 Graves disease； 131I therapy； Hypothyroidism； Factor analysis
First-author’s address：Jilin City People’s Hospital，Jilin 132001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.029
131I治療Graves病（GD）以其简便、经济、安全、疗效佳、副作用小等优点已被越来越多的国内外医师和患者所接受。然而，131I治疗GD后的主要并发症甲状腺功能减退症（甲减）发生率高制约了其临床应用。因此，建立131I治疗GD的规范化方案为基础，保证131I治疗GD的治愈率为前提，综合分析早发甲减的相关因素，预防和降低早发甲减的发生，指导和提高131I治疗GD在临床的应用。目前国内外关于131I治疗GD后发生早发甲减的相关文献比较多，但其研究结果存在较大的分歧[1-59]。如何将这些结果总结和分析的基础上建立合理的规范化131I治疗GD方案是研究的关键所在。因此，笔者分析131I治疗GD导致早发甲减的59篇国内外文献基础上结合多年的临床经验，建立131I治疗GD的“规范化”治疗方案，在此基础上131I治疗的93例GD患者进行了综合分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2014年6月-2015 年5月在本院核医学科确诊为GD， 经131I治疗且成功随访的93例患者，其中男17例，女76例；年龄16～75岁，平均（45.6±11.9）岁。131I治疗后1、3、6、9、12个月患者到医院完成随访，随访内容包括症状，体征，血清FT3、FT4、TSH检查。FT4低于正常值下限和/或TSH高于正常值上限判为甲减，否则为没有甲减。该研究本院临床试验伦理学委员会批准，并且每位患者131I服药前签署知情同意书后方可进行治疗。 1.2 治疗方法
1.2.1 治疗前准备 治疗前患者停用抗甲状腺药物、忌食含碘食物和药物至少 2周。重症患者和有并发症者先给予相应药物控制症状，进行体检、心电图、甲状腺彩超、甲状腺131I率，甲状腺显像检查，检验血常规、肝功能、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb及TRAb水平。
1.2.2 131I治疗剂量 131I治疗剂量（MBq）=预计给予的每克甲状腺组织实际摄131I的剂量（MBq）×甲状腺质量（g）/甲状腺最高吸碘率（%）。其中，甲状腺质量主要依据触诊及甲状腺显像确定，必要时参考彩超结果。预计给予每克甲状腺组织的实际摄取剂量为2.22～4.44 MBq（60～120 ?Ci）。制定每克甲状腺131I剂量主要根据患者年龄、甲状腺质量（表1）估算，其次按2 h/24 h摄碘率比值、甲状腺最高摄碘率、甲状腺自身抗体、病程、131I治疗前抗甲状腺药物的使用情况等因素进行适量增减。
1.2.3 给药方法及注意事项 一般采取一次性空腹口服法，服药后适量饮水，2 h后才能进食，以保证131I被充分吸收，服131I后2周内禁服或禁食影响甲状腺再吸收131I的药物或食物；服药后注意休息，预防感染，避免劳累和精神刺激，避免揉压甲状腺，预防甲亢危象的发生。服131I前详细记录症状、体征、主要检查检验结果、131I用量等资料。
1.3 观察因素及其量化 自变量因素：X1代表年龄，记为岁数/10；X2代表性别，男性记为1，女性记为2；X3代表甲状腺质量，记为g/10；X4代表病程，≤1、1～2、2～3、3～4及>4年分别记为1、2、3、4、5；X5代表疗程，抗甲状腺药未服药、服药分别记为1、2；X6代表24 h最高摄碘率，记为10×最高摄碘率；X7代表2 h/24 h摄碘率比值，记为10×比值；X8代表促甲状腺素受体抗体（TRAb），阴性、阳性分别记为1、2；X9代表抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），阴性、阳性分别记为1、2；X10代表抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb），阴性、阳性分别记为1、2；X11代表给予患者每克甲状腺组织131I剂量（×37 kBq/g）；X12代表患者服131I总剂量（×37 MBq）。因变量因素：Y代表是否发生甲减，1年内未发生甲减记为0，发生甲减记为1。
1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，单因素分析分别采用t检验和 字2检验，多因素分析采用Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效及早发甲减发生情况 成功随访93例GD患者中131I治疗后总治愈率（痊愈+甲减）为 84.9%（79/93），总有效率（好转+痊愈+甲减+复发）为98.9%（92/93），甲减发生率为34.4%（32/93），主要发生于131I治疗后3～6个月。1、3、6、12个月内发生甲减例数分别为1例（3.1%）、11例（34.4%）、15例（46.9%）、5例（15.6%）。
2.2 多因素分析结果 采用Forward：LR法筛选变量，针对早发甲减，对全部自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示全部自变量与早发甲减发生差异无统计学意义（P>0.05）。统计常量，B=-0.645，SE=0.218，Wald=8.736，df=1，Sig=0.003，Exp（B）=0.525。
2.3 单因素分析结果 对早发甲减，全部自变量进行单因素分析，其中计数资料采用 字2检验，计量资料采用t检验，见表2～3。全部自变量与早发甲减发生差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
1942年Hailton等报道使用131I治疗甲状腺功能亢进症（甲亢）以来，接受131I治疗甲亢已逾300万例，疗效确切、方法简便[60]。然而，131I治疗甲亢后的甲减发生率高是制约其广泛应用的最大问题。目前国内外学者对131I治疗后甲减发生的相关因素作了大量的研究，但研究结果多不一致。笔者分析了有关131I治疗GD后导致甲减的59篇国内外文献，其中早发甲减与甲状腺质量相关的文献占83%（24/29）[1-24]、与甲状腺自身抗体相关文献占70%（23/33）[29-44，3，13-14，16-18，22]、与131I有效半衰期和最高摄碘率相关文献占59%（13/22）[1，6，12，14，18，29，39-40，45，53-55，57]、与ATD治疗史相关文献占48%（11/23）[4，12，27，29，34，47-52]、与病程相关文献占41%（7/17）[5-6，11，13-14，17，20]、与年龄相关文献占36%（10/28）[3、4、6、11、13、16、20、32、56、59]、与性别相关文献占11%（3/28）[28，56，58]。虽然查阅的文献可能131I治疗GD后导致甲减相关文献的一部分或有可能存在统计上的差异，但笔者认为存在差异的主要原因有国家之间和医院之间病例的选择、治疗剂量及其确定方法、治疗后的处理及随访时间等问题上的差异导致研究结果的差异。因此，建立合理的规范化131I治疗GD方案是研究的关键，其中最佳剂量及其确定方法是研究的核心。影响剂量确定因素很多，可分为可定量因素和不可定量因素：可定量因素有甲状腺质量、甲状腺摄碘率，131I有效半衰期，甲状腺功能状态、年龄、性别、病程、ATD治疗史、部分甲狀腺自身抗体、甲状腺组织的血流状况及131I在甲状腺内分布均匀性等； 不可定量因素有甲状腺组织对射线的敏感性和微剂量学、甲状腺组织内某些基因的表达情况、甲状腺自身抗体以外的自身免疫状况（如NIS抗体、以甲亢为首发的自身免疫性疾病）、诊断剂量与治疗剂量的131I体内药代动力学差异、及患者的精神状态等等。本研究制定每克甲状腺131I剂量主要根据患者甲状腺质量、年龄估算，其次按甲状腺自身抗体、2 h/24 h摄碘率比值、甲状腺最高摄碘率、病程、131I治疗前抗甲状腺药物的使用情况等因素进行适量增减。本研究结果表明，甲亢131I治疗后一年，有84.9%的患者甲亢治愈，但同时34.4%的患者发生早发甲减，主要发生于131I治疗后3～6个月，与国内文献[5，14，20，23，28-29，61]报道一致。影响早发甲减的相关因素分析结果显示不管单因素分析还是Logistic回归分析全部自变量与早发甲减发生差异无统计学意义（P>0.05）。出现这种结果的原因可能是：（1）甲亢患者的疾病的复杂性；（2）影响早发甲减的许多因素是不能也无法用某程序或某公式简单精算；（3）131I治疗GD不可定量因素是因个体差异或（接排）因个体特有而异且往往是不可估算和预测的因素，这就使得131I治疗GD总存在一定数量的“低治”或“超治”而导致一次不能治愈或早发甲减[4]；（4）该治疗方案或多或少能有效消除部分相互影响因素。因此，所谓131I“最佳治疗剂量”是相对的， 实际很难达到，在临床实际131I治疗GD中一定概率的早发甲减和一次性不能治愈是不可避免的。131I治疗GD中可定量影响因素和不可定量影响因素不是相互独立和相互绝对的，诸多影响因素叠加在一起，相互交织和影响使每一个GD患者都不尽相同，因此目前很多研究结果尚不能或无法准确地判别新病例是否发生早发甲减的预测。本研究制定每克甲状腺组织剂量时主要利用甲状腺质量和年龄作为校正131I治疗剂量，有可能部分消除相互影响因素，但仍通过更多的临床试验有待进一步研究和验证。 综上所述，早发甲减的发生受多种因素影响，临床实施个体化131I剂量治疗GD时，需结合患者的实际病情综合考虑，尽量控制可定量因素，包括从诊断到治疗后随访处理的每一个环节，在有效提高GD的治愈率同时尽可能降低早发甲减的发生率。
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（收稿日期：2016-09-08） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 Graves病； 131I治疗； 甲状腺功能减退症； 因素分析
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【Abstract】 Objective：To explore the quantitative influence factors of early hypothyroidism（EH） in 131I treatment of Graves disease （GD）.Method：GD 131I treatment was based on international standards.93 cases of GD patients that were received 131I treatment were analyzed.Univariate andmultivariate statistical analysis were performed based on the age，sex，progress，ATD therapy，thyroid function and thyroid auto-antibodies.In addition，the highest iodine uptake rate and 2 h/24 h iodine uptake rate were also analyzed as contributing factors.Result：The overall surviving rate of 93 GD cases receiving 131I was 84.9%，the total responsive rate was 98.9%，and EH was 34.4%.There were no statistical differences between a variant（either single or multi） for the development of EH（P>0.05）.Conclusion：The development of EH is controlled by many quantitative and un-quantitative factors，in which they might interact with each other.Therefore for a personalized medicine planning，it is beneficial to control quantitative factors to reduce the development of EH.
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First-author’s address：Jilin City People’s Hospital，Jilin 132001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.029
131I治療Graves病（GD）以其简便、经济、安全、疗效佳、副作用小等优点已被越来越多的国内外医师和患者所接受。然而，131I治疗GD后的主要并发症甲状腺功能减退症（甲减）发生率高制约了其临床应用。因此，建立131I治疗GD的规范化方案为基础，保证131I治疗GD的治愈率为前提，综合分析早发甲减的相关因素，预防和降低早发甲减的发生，指导和提高131I治疗GD在临床的应用。目前国内外关于131I治疗GD后发生早发甲减的相关文献比较多，但其研究结果存在较大的分歧[1-59]。如何将这些结果总结和分析的基础上建立合理的规范化131I治疗GD方案是研究的关键所在。因此，笔者分析131I治疗GD导致早发甲减的59篇国内外文献基础上结合多年的临床经验，建立131I治疗GD的“规范化”治疗方案，在此基础上131I治疗的93例GD患者进行了综合分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2014年6月-2015 年5月在本院核医学科确诊为GD， 经131I治疗且成功随访的93例患者，其中男17例，女76例；年龄16～75岁，平均（45.6±11.9）岁。131I治疗后1、3、6、9、12个月患者到医院完成随访，随访内容包括症状，体征，血清FT3、FT4、TSH检查。FT4低于正常值下限和/或TSH高于正常值上限判为甲减，否则为没有甲减。该研究本院临床试验伦理学委员会批准，并且每位患者131I服药前签署知情同意书后方可进行治疗。 1.2 治疗方法
1.2.1 治疗前准备 治疗前患者停用抗甲状腺药物、忌食含碘食物和药物至少 2周。重症患者和有并发症者先给予相应药物控制症状，进行体检、心电图、甲状腺彩超、甲状腺131I率，甲状腺显像检查，检验血常规、肝功能、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb及TRAb水平。
1.2.2 131I治疗剂量 131I治疗剂量（MBq）=预计给予的每克甲状腺组织实际摄131I的剂量（MBq）×甲状腺质量（g）/甲状腺最高吸碘率（%）。其中，甲状腺质量主要依据触诊及甲状腺显像确定，必要时参考彩超结果。预计给予每克甲状腺组织的实际摄取剂量为2.22～4.44 MBq（60～120 ?Ci）。制定每克甲状腺131I剂量主要根据患者年龄、甲状腺质量（表1）估算，其次按2 h/24 h摄碘率比值、甲状腺最高摄碘率、甲状腺自身抗体、病程、131I治疗前抗甲状腺药物的使用情况等因素进行适量增减。
1.2.3 给药方法及注意事项 一般采取一次性空腹口服法，服药后适量饮水，2 h后才能进食，以保证131I被充分吸收，服131I后2周内禁服或禁食影响甲状腺再吸收131I的药物或食物；服药后注意休息，预防感染，避免劳累和精神刺激，避免揉压甲状腺，预防甲亢危象的发生。服131I前详细记录症状、体征、主要检查检验结果、131I用量等资料。
1.3 观察因素及其量化 自变量因素：X1代表年龄，记为岁数/10；X2代表性别，男性记为1，女性记为2；X3代表甲状腺质量，记为g/10；X4代表病程，≤1、1～2、2～3、3～4及>4年分别记为1、2、3、4、5；X5代表疗程，抗甲状腺药未服药、服药分别记为1、2；X6代表24 h最高摄碘率，记为10×最高摄碘率；X7代表2 h/24 h摄碘率比值，记为10×比值；X8代表促甲状腺素受体抗体（TRAb），阴性、阳性分别记为1、2；X9代表抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），阴性、阳性分别记为1、2；X10代表抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb），阴性、阳性分别记为1、2；X11代表给予患者每克甲状腺组织131I剂量（×37 kBq/g）；X12代表患者服131I总剂量（×37 MBq）。因变量因素：Y代表是否发生甲减，1年内未发生甲减记为0，发生甲减记为1。
1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，单因素分析分别采用t检验和 字2检验，多因素分析采用Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效及早发甲减发生情况 成功随访93例GD患者中131I治疗后总治愈率（痊愈+甲减）为 84.9%（79/93），总有效率（好转+痊愈+甲减+复发）为98.9%（92/93），甲减发生率为34.4%（32/93），主要发生于131I治疗后3～6个月。1、3、6、12个月内发生甲减例数分别为1例（3.1%）、11例（34.4%）、15例（46.9%）、5例（15.6%）。
2.2 多因素分析结果 采用Forward：LR法筛选变量，针对早发甲减，对全部自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示全部自变量与早发甲减发生差异无统计学意义（P>0.05）。统计常量，B=-0.645，SE=0.218，Wald=8.736，df=1，Sig=0.003，Exp（B）=0.525。
2.3 单因素分析结果 对早发甲减，全部自变量进行单因素分析，其中计数资料采用 字2检验，计量资料采用t检验，见表2～3。全部自变量与早发甲减发生差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
1942年Hailton等报道使用131I治疗甲状腺功能亢进症（甲亢）以来，接受131I治疗甲亢已逾300万例，疗效确切、方法简便[60]。然而，131I治疗甲亢后的甲减发生率高是制约其广泛应用的最大问题。目前国内外学者对131I治疗后甲减发生的相关因素作了大量的研究，但研究结果多不一致。笔者分析了有关131I治疗GD后导致甲减的59篇国内外文献，其中早发甲减与甲状腺质量相关的文献占83%（24/29）[1-24]、与甲状腺自身抗体相关文献占70%（23/33）[29-44，3，13-14，16-18，22]、与131I有效半衰期和最高摄碘率相关文献占59%（13/22）[1，6，12，14，18，29，39-40，45，53-55，57]、与ATD治疗史相关文献占48%（11/23）[4，12，27，29，34，47-52]、与病程相关文献占41%（7/17）[5-6，11，13-14，17，20]、与年龄相关文献占36%（10/28）[3、4、6、11、13、16、20、32、56、59]、与性别相关文献占11%（3/28）[28，56，58]。虽然查阅的文献可能131I治疗GD后导致甲减相关文献的一部分或有可能存在统计上的差异，但笔者认为存在差异的主要原因有国家之间和医院之间病例的选择、治疗剂量及其确定方法、治疗后的处理及随访时间等问题上的差异导致研究结果的差异。因此，建立合理的规范化131I治疗GD方案是研究的关键，其中最佳剂量及其确定方法是研究的核心。影响剂量确定因素很多，可分为可定量因素和不可定量因素：可定量因素有甲状腺质量、甲状腺摄碘率，131I有效半衰期，甲状腺功能状态、年龄、性别、病程、ATD治疗史、部分甲狀腺自身抗体、甲状腺组织的血流状况及131I在甲状腺内分布均匀性等； 不可定量因素有甲状腺组织对射线的敏感性和微剂量学、甲状腺组织内某些基因的表达情况、甲状腺自身抗体以外的自身免疫状况（如NIS抗体、以甲亢为首发的自身免疫性疾病）、诊断剂量与治疗剂量的131I体内药代动力学差异、及患者的精神状态等等。本研究制定每克甲状腺131I剂量主要根据患者甲状腺质量、年龄估算，其次按甲状腺自身抗体、2 h/24 h摄碘率比值、甲状腺最高摄碘率、病程、131I治疗前抗甲状腺药物的使用情况等因素进行适量增减。本研究结果表明，甲亢131I治疗后一年，有84.9%的患者甲亢治愈，但同时34.4%的患者发生早发甲减，主要发生于131I治疗后3～6个月，与国内文献[5，14，20，23，28-29，61]报道一致。影响早发甲减的相关因素分析结果显示不管单因素分析还是Logistic回归分析全部自变量与早发甲减发生差异无统计学意义（P>0.05）。出现这种结果的原因可能是：（1）甲亢患者的疾病的复杂性；（2）影响早发甲减的许多因素是不能也无法用某程序或某公式简单精算；（3）131I治疗GD不可定量因素是因个体差异或（接排）因个体特有而异且往往是不可估算和预测的因素，这就使得131I治疗GD总存在一定数量的“低治”或“超治”而导致一次不能治愈或早发甲减[4]；（4）该治疗方案或多或少能有效消除部分相互影响因素。因此，所谓131I“最佳治疗剂量”是相对的， 实际很难达到，在临床实际131I治疗GD中一定概率的早发甲减和一次性不能治愈是不可避免的。131I治疗GD中可定量影响因素和不可定量影响因素不是相互独立和相互绝对的，诸多影响因素叠加在一起，相互交织和影响使每一个GD患者都不尽相同，因此目前很多研究结果尚不能或无法准确地判别新病例是否发生早发甲减的预测。本研究制定每克甲状腺组织剂量时主要利用甲状腺质量和年龄作为校正131I治疗剂量，有可能部分消除相互影响因素，但仍通过更多的临床试验有待进一步研究和验证。 综上所述，早发甲减的发生受多种因素影响，临床实施个体化131I剂量治疗GD时，需结合患者的实际病情综合考虑，尽量控制可定量因素，包括从诊断到治疗后随访处理的每一个环节，在有效提高GD的治愈率同时尽可能降低早发甲减的发生率。
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（收稿日期：2016-09-08） （本文编辑：程旭然）