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[摘要] 目的 探讨新生儿B族溶血性链球菌（group B Streptococcus，GBS）感染的危险因素。 方法 选择广西壮族自治区妇幼保健院新生儿重症监护病房（newborn intensive care unit，NICU）近6年诊治的GBS感染84例早发型（产后7 d内发病）患儿为实验组，168名无GBS菌血症新生儿作为对照组，多因素回归分析计算OR值及95%可信区间，探讨危险因素。 结果 多元回归分析鉴定与实验组早发型GBS感染存在显著独立联系的因素有：初孕状态（OR 为46.69，95% CI为17.19～127.36），农村户籍（OR为44.33，95%CI为10.25～121.56），GBS菌尿症（OR为6.85，95%CI为0.79～59.79）和破膜延长致引产（OR为4.44，95%CI为1.01～19.62）。在多因素分析中，阴道深部拭子GBS检查阳性与实验组早发型GBS感染相关。 结论 初产孕、农村户籍、产妇合并GBS菌尿症以及破膜时间延长为新生儿早发型GBS的危险因素，对这部分群体应重点筛查，有利于早期确诊与治疗。
[关键词] 链球菌感染；新生儿；早发型；危险因素
[中图分类号] R72 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）10-0049-03
Multivariate regression analysis of risk factors for neonatal early-onset group B hemolytic streptococcus infection
JING Lianfang LI Yan MENG Danhua WEI Qiufen
Department of Neonatology， Guangxi Zhuang Autonomous Region Maternal and Child Health Hospital， Nanning 530003， China
[Abstract] Objective To investigate the risk factors of neonatal group B hemolytic streptococcus（GBS） infection. Methods A total of 84 children with early-onset（postprandial 7 days） group B Streptococcus diagnosed and treated in newborn intensive care unit（NICU） of Guangxi Maternal and Child Health Hospital in the past 6 years were chosen as study subjects.168 newborns without GBS bacteremia were as control group， multivariate regression analysis was performed to calculate OR and 95% confidence intervals to explore risk factors. Results Multiple regression analysis identified factors which were independently associated with early-onset GBS infection in the experimental group. There were significant correlations in primary pregnancy status（OR 46.69， 95% CI 17.19-127.36）， rural household registration（OR 44.33， 95% CI 10.25-121.56）， GBS bacteriuria（OR 6.85，95%CI 0.79-59.79） and induction of labor caused by prolonged membrane rupture（OR4.44， 95%CI 1.01-19.62）. In multivariate analysis， positive GBS test in deep vaginal swab was correlated with early-onset GBS infection in the experimental group. Conclusion Primiparous pregnancy， rural household registration， maternal GBS bacteriuria and prolonged rupture of membranes are the risk factors for neonatal early-onset GBS. Some of these groups should be focused on screening for early diagnosis and treatment.
[Key words] Streptococcal infection； Newborns； Early-onset type； Risk factors
20世紀70年代以来，B族溶血性群链球菌（GBS）感染一直是欧美国家新生儿最常见的病原菌，发展中国家近年来 GBS引起围生期婴儿及产科感染逐年增多[1]。目前诸多国家已开展了多项临床试验针对新生儿早发型GBS进行青霉素的防治。许多研究已证实新生儿GBS感染的危险因素包括产妇携带GBS、早产、破膜延长和分娩期发热[2]，但国内尚较缺乏系统报道。本文对本院近年来收治的84例新生儿早发型GBS感染的临床特点进行回顾性分析，总结相关诊治经验。 1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究为病例对照研究，包括84名早发型GBS菌血症新生儿（实验组）和168名作为对照的无GBS菌血症新生儿（对照组）。持续纳入2009年1月～ 2015年12月广西壮族自治区妇幼保健院新生儿重症监护病房（NICU）诊治的GBS感染的小于7 d的新生儿为研究对象，对照组为无GBS菌血症新生儿。两组新生儿的平均年龄和平均体质量等一般资料比较，差异无统计学意义（P均>0.05），具有临床可比性。
1.2 GBS感染诊断标准
GBS感染的诊断建立在实验室诊断的基础上。从正常的无菌部位（血、CSF、少尿情况下尿中、胸水、积脓、蜂窝组织炎吸出物、骨和关节囊吸出物）分离出微生物诊断即可成立。
1.3 危险因素评估
系统检索国内中国生物医学文献数据库及国外Web of Knowledge数据库搜集近年国内外相关报道，并由两名高年资专科医生对可能的相关危险因素独立进行提取，随后经讨论最后提取以下变量：孕妇年龄、怀孕次数、GBS菌尿症、阴道深部拭子GBS检验、入院时破膜状况、破膜延长致引产、孕程、新生儿出生体重。
1.4 统计学方法
计量资料（人口学和临床特征）比较采用方差检验，新生儿GBS危险因素探讨采用单因素回归分析，多因素回归分析计算OR值及95%可信区间，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 实验组基本情况
实验组男56例，女28例；出生胎龄≥37周53例，<37周21例；出生体重1.6～4.6 （3.4±0.65）kg，产妇有不良生育史16例，双胎妊娠2例。所有患儿中38例有2个以上部位的标本培养获得GBS，其中血培养阳性合并脑脊液培养阳性17例。
2.2 实验组临床表现及转归
实验组以发热65.5%（55/84）、呼吸急促50.0%（42/84）、反应差及拒乳44.7%（38/84）、肢体抽搐33.3%（28/84）及肌张力增高31.0%（26/84）最常见。合并疾病以肺部感染53.5%（45/84）、败血症51%（43/84）、化脓性脑膜炎45.6%（24/84）最常见。
2.3危险因素分析
单因素分析结果（表1）表明以下因素与实验组早发型GBS感染显著相关：年轻孕妇年龄（<32岁），初孕状态，农村户籍，入院时破膜，破膜延长致引产，怀孕小于37周分娩，GBS菌尿症和阴道深部拭子GBS检查阳性。因对照组患儿行有关行阴道深部拭子检查的比例偏少，因此进行多因素分析时将其剔除。
多元回归分析（表1）用于鉴定与实验组早发型GBS感染存在显著独立联系的因素：初孕状态（OR为46.69，95%CI为17.19～127.36），农村户籍（OR为44.33， 95%CI为10.25～121.56），GBS菌尿症（OR为6.85， 95%CI为0.79～59.79）和破膜延长致引产（OR为4.44， 95%CI为1.01～19.62）均显著相关。在多因素分析中，阴道深部拭子GBS检查阳性与早发型GBS感染相关。
3 讨论
到目前为止，新生儿GBS感染的危险因素尚不完全清楚。目前研究结果与国外已发表文献一致[3]。值得注意的是，早发型GBS感染的新生儿中有19%的患儿母亲妊娠晚期阴道深部拭子GBS检查显示阴性，另有39%患儿母亲在妊娠晚期甚至未进行阴道深部拭子GBS检查。基于本研究发现的相关危险因素，对存在高危因素的患儿，应结合新型的诊断筛查技术如分娩期聚合酶链反应（PCR）检测，早发现早治疗，尽可能的减少GBS感染发病率。本次研究对新生儿GBS感染的危险因素进行系统评估，其结果对孕期GBS筛查有重要参考价值。
此前国内相关研究较少，林泽军等[4]的研究仅纳入22例患儿，因而未能进行多元回归分析校正影响因素。相比于国外已开始进行GBS预防相关疫苗的临床试验，国内研究目前仍处于流行病特征层面的调查阶段[5-7]。实际上，开展新生儿GBS研究存在一定难度，首先该病发病率不高，通常仅能进行回顾性设计，这就导致存在一些潜在相关的变量易受回顾性设计的局限影响。然而，关于影响疾病风险的变量如时间（破膜前后）和检查频率存在资料的不同及缺失，因此要评估这一变量较为困难，且由于最终纳入的样本量往往不会很高，要考虑到多因素分析通常平均一个变量需多于10个样本量的原则，因此阴道检查的次数在我们前期进行危险因素设计时未最终纳入本研究方案。本次研究结果提示，新生儿早发型GBS的危险因素可能来源于几个环节，其一是孕产妇个人史，如是否初孕以及农村户籍；其二，为分娩期前后状况，如是否合并GBS菌尿症以及破膜时间延长与否，这些都是防治GBS及探究其危险因素评估应重点关注的方面。国外的指南建议，对于孕早期阴道深部拭子GBS检查提示阳性的孕妇，应在孕35～37周时再次重复相关病原学检查。如此时孕妇临产至医院询问病史后发现未进行相关复查，则应视为新生儿易罹患GBS，并予以预防性使用抗生素。
最后，我们的研究存在一些局限性，如本文为单中心研究，使得结论的推广需要更多的研究进行验证，此外，产前阴道深部拭子GBS筛查并非我院常规检查，但目前为止国内仍缺乏进行该项检查的适应症建议，而阴道检查本身也可能是GBS感染的危险因素。因此这一定程度上造成了对研究结论的影响。而GBS相关脑膜炎亦有必要进行更大样本的收集，及探讨其在国人的发病特征。如此类的临床实际状况如何解决，有待将来更多严谨详实的研究进行相关的危险因素校正和深入分析，优化临床路径，以促进实现对新生儿GBS的筛查更为及时及具有针对性，使得患儿更多获益。
[参考文献]
[1] Dagnew AF，Cunnington MC，Dube Q，et al. Variation in reported neonatal group B streptococcal disease incidence in developing countries[J]. Clin Infect Dis，2012， 55（1）：91-102.
[2] Schrag SJ. Maternal immunization to prevent neonatal group B streptococcal disease：New progress and promise[J].Obstet Gynecol，2016，127（2）：199-201.
[3] Heath PT， Balfour GF，Tighe H，et al. Group B streptococcal disease in infants：A case control study[J]. Arch Dis Child，2009 94（9）：674-680.
[4] 林澤军，王俊平. 新生儿B群溶血性链球菌感染22例临床分析[J]. 中国医师杂志，2013，15（12）：1718-1719.
[5] Donders GG，Halperin SA，Devlieger R，et al. Maternal immunization with an investigational trivalent group B streptococcal vaccine：A randomized controlled trial[J]. Obstet Gynecol，2016，127（2）：213-221.
[6] 刘志伟，唐征，丁艳，等. 新生儿早发型与晚发型败血症临床特征[J]. 临床儿科杂志，2011（5）：446-449.
[7] Berardi A，Cattelani C1，Creti R，et al. Group B streptococcal infections in the newborn infant and the potential value of maternal vaccination[J]. Expert Rev Anti Infect，2015，13（11）：1387-13 99.
（收稿日期：2017-01-15）
[关键词] 链球菌感染；新生儿；早发型；危险因素
[中图分类号] R72 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）10-0049-03
Multivariate regression analysis of risk factors for neonatal early-onset group B hemolytic streptococcus infection
JING Lianfang LI Yan MENG Danhua WEI Qiufen
Department of Neonatology， Guangxi Zhuang Autonomous Region Maternal and Child Health Hospital， Nanning 530003， China
[Abstract] Objective To investigate the risk factors of neonatal group B hemolytic streptococcus（GBS） infection. Methods A total of 84 children with early-onset（postprandial 7 days） group B Streptococcus diagnosed and treated in newborn intensive care unit（NICU） of Guangxi Maternal and Child Health Hospital in the past 6 years were chosen as study subjects.168 newborns without GBS bacteremia were as control group， multivariate regression analysis was performed to calculate OR and 95% confidence intervals to explore risk factors. Results Multiple regression analysis identified factors which were independently associated with early-onset GBS infection in the experimental group. There were significant correlations in primary pregnancy status（OR 46.69， 95% CI 17.19-127.36）， rural household registration（OR 44.33， 95% CI 10.25-121.56）， GBS bacteriuria（OR 6.85，95%CI 0.79-59.79） and induction of labor caused by prolonged membrane rupture（OR4.44， 95%CI 1.01-19.62）. In multivariate analysis， positive GBS test in deep vaginal swab was correlated with early-onset GBS infection in the experimental group. Conclusion Primiparous pregnancy， rural household registration， maternal GBS bacteriuria and prolonged rupture of membranes are the risk factors for neonatal early-onset GBS. Some of these groups should be focused on screening for early diagnosis and treatment.
[Key words] Streptococcal infection； Newborns； Early-onset type； Risk factors
20世紀70年代以来，B族溶血性群链球菌（GBS）感染一直是欧美国家新生儿最常见的病原菌，发展中国家近年来 GBS引起围生期婴儿及产科感染逐年增多[1]。目前诸多国家已开展了多项临床试验针对新生儿早发型GBS进行青霉素的防治。许多研究已证实新生儿GBS感染的危险因素包括产妇携带GBS、早产、破膜延长和分娩期发热[2]，但国内尚较缺乏系统报道。本文对本院近年来收治的84例新生儿早发型GBS感染的临床特点进行回顾性分析，总结相关诊治经验。 1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究为病例对照研究，包括84名早发型GBS菌血症新生儿（实验组）和168名作为对照的无GBS菌血症新生儿（对照组）。持续纳入2009年1月～ 2015年12月广西壮族自治区妇幼保健院新生儿重症监护病房（NICU）诊治的GBS感染的小于7 d的新生儿为研究对象，对照组为无GBS菌血症新生儿。两组新生儿的平均年龄和平均体质量等一般资料比较，差异无统计学意义（P均>0.05），具有临床可比性。
1.2 GBS感染诊断标准
GBS感染的诊断建立在实验室诊断的基础上。从正常的无菌部位（血、CSF、少尿情况下尿中、胸水、积脓、蜂窝组织炎吸出物、骨和关节囊吸出物）分离出微生物诊断即可成立。
1.3 危险因素评估
系统检索国内中国生物医学文献数据库及国外Web of Knowledge数据库搜集近年国内外相关报道，并由两名高年资专科医生对可能的相关危险因素独立进行提取，随后经讨论最后提取以下变量：孕妇年龄、怀孕次数、GBS菌尿症、阴道深部拭子GBS检验、入院时破膜状况、破膜延长致引产、孕程、新生儿出生体重。
1.4 统计学方法
计量资料（人口学和临床特征）比较采用方差检验，新生儿GBS危险因素探讨采用单因素回归分析，多因素回归分析计算OR值及95%可信区间，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 实验组基本情况
实验组男56例，女28例；出生胎龄≥37周53例，<37周21例；出生体重1.6～4.6 （3.4±0.65）kg，产妇有不良生育史16例，双胎妊娠2例。所有患儿中38例有2个以上部位的标本培养获得GBS，其中血培养阳性合并脑脊液培养阳性17例。
2.2 实验组临床表现及转归
实验组以发热65.5%（55/84）、呼吸急促50.0%（42/84）、反应差及拒乳44.7%（38/84）、肢体抽搐33.3%（28/84）及肌张力增高31.0%（26/84）最常见。合并疾病以肺部感染53.5%（45/84）、败血症51%（43/84）、化脓性脑膜炎45.6%（24/84）最常见。
2.3危险因素分析
单因素分析结果（表1）表明以下因素与实验组早发型GBS感染显著相关：年轻孕妇年龄（<32岁），初孕状态，农村户籍，入院时破膜，破膜延长致引产，怀孕小于37周分娩，GBS菌尿症和阴道深部拭子GBS检查阳性。因对照组患儿行有关行阴道深部拭子检查的比例偏少，因此进行多因素分析时将其剔除。
多元回归分析（表1）用于鉴定与实验组早发型GBS感染存在显著独立联系的因素：初孕状态（OR为46.69，95%CI为17.19～127.36），农村户籍（OR为44.33， 95%CI为10.25～121.56），GBS菌尿症（OR为6.85， 95%CI为0.79～59.79）和破膜延长致引产（OR为4.44， 95%CI为1.01～19.62）均显著相关。在多因素分析中，阴道深部拭子GBS检查阳性与早发型GBS感染相关。
3 讨论
到目前为止，新生儿GBS感染的危险因素尚不完全清楚。目前研究结果与国外已发表文献一致[3]。值得注意的是，早发型GBS感染的新生儿中有19%的患儿母亲妊娠晚期阴道深部拭子GBS检查显示阴性，另有39%患儿母亲在妊娠晚期甚至未进行阴道深部拭子GBS检查。基于本研究发现的相关危险因素，对存在高危因素的患儿，应结合新型的诊断筛查技术如分娩期聚合酶链反应（PCR）检测，早发现早治疗，尽可能的减少GBS感染发病率。本次研究对新生儿GBS感染的危险因素进行系统评估，其结果对孕期GBS筛查有重要参考价值。
此前国内相关研究较少，林泽军等[4]的研究仅纳入22例患儿，因而未能进行多元回归分析校正影响因素。相比于国外已开始进行GBS预防相关疫苗的临床试验，国内研究目前仍处于流行病特征层面的调查阶段[5-7]。实际上，开展新生儿GBS研究存在一定难度，首先该病发病率不高，通常仅能进行回顾性设计，这就导致存在一些潜在相关的变量易受回顾性设计的局限影响。然而，关于影响疾病风险的变量如时间（破膜前后）和检查频率存在资料的不同及缺失，因此要评估这一变量较为困难，且由于最终纳入的样本量往往不会很高，要考虑到多因素分析通常平均一个变量需多于10个样本量的原则，因此阴道检查的次数在我们前期进行危险因素设计时未最终纳入本研究方案。本次研究结果提示，新生儿早发型GBS的危险因素可能来源于几个环节，其一是孕产妇个人史，如是否初孕以及农村户籍；其二，为分娩期前后状况，如是否合并GBS菌尿症以及破膜时间延长与否，这些都是防治GBS及探究其危险因素评估应重点关注的方面。国外的指南建议，对于孕早期阴道深部拭子GBS检查提示阳性的孕妇，应在孕35～37周时再次重复相关病原学检查。如此时孕妇临产至医院询问病史后发现未进行相关复查，则应视为新生儿易罹患GBS，并予以预防性使用抗生素。
最后，我们的研究存在一些局限性，如本文为单中心研究，使得结论的推广需要更多的研究进行验证，此外，产前阴道深部拭子GBS筛查并非我院常规检查，但目前为止国内仍缺乏进行该项检查的适应症建议，而阴道检查本身也可能是GBS感染的危险因素。因此这一定程度上造成了对研究结论的影响。而GBS相关脑膜炎亦有必要进行更大样本的收集，及探讨其在国人的发病特征。如此类的临床实际状况如何解决，有待将来更多严谨详实的研究进行相关的危险因素校正和深入分析，优化临床路径，以促进实现对新生儿GBS的筛查更为及时及具有针对性，使得患儿更多获益。
[参考文献]
[1] Dagnew AF，Cunnington MC，Dube Q，et al. Variation in reported neonatal group B streptococcal disease incidence in developing countries[J]. Clin Infect Dis，2012， 55（1）：91-102.
[2] Schrag SJ. Maternal immunization to prevent neonatal group B streptococcal disease：New progress and promise[J].Obstet Gynecol，2016，127（2）：199-201.
[3] Heath PT， Balfour GF，Tighe H，et al. Group B streptococcal disease in infants：A case control study[J]. Arch Dis Child，2009 94（9）：674-680.
[4] 林澤军，王俊平. 新生儿B群溶血性链球菌感染22例临床分析[J]. 中国医师杂志，2013，15（12）：1718-1719.
[5] Donders GG，Halperin SA，Devlieger R，et al. Maternal immunization with an investigational trivalent group B streptococcal vaccine：A randomized controlled trial[J]. Obstet Gynecol，2016，127（2）：213-221.
[6] 刘志伟，唐征，丁艳，等. 新生儿早发型与晚发型败血症临床特征[J]. 临床儿科杂志，2011（5）：446-449.
[7] Berardi A，Cattelani C1，Creti R，et al. Group B streptococcal infections in the newborn infant and the potential value of maternal vaccination[J]. Expert Rev Anti Infect，2015，13（11）：1387-13 99.
（收稿日期：2017-01-15）