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[摘要] 目的 探讨帕利哌酮缓释片治疗精神分裂症的疗效和安全性。 方法 86例精神分裂症患者按治疗疗法不同分为治疗组和对照组，分别给予帕利哌酮缓释片和利培酮治疗8周，采用阳性症状和阴性症状量表（PANSS）评定临床疗效，副反应量表（TESS）评定药物不良反应。 结果 治疗8周后两组疗效相当，治疗组和对照组的有效率分别为79.07%和76.74%，两组比较差异无统计学意义（Z=-0.567，P = 0.571）。治疗组不良反应的发生率显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义（χ2=17.12，P = 0.00）。 结论 帕利哌酮缓释片治疗精神分裂症起效快，疗效确切，不良反应轻微，安全性好。
[关键词] 帕利哌酮缓释片；利培酮；精神分裂症；安全性
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）15-0149-03
精神分裂症（schizophrenia）是一种常见的精神疾病，关于其发病机制，学者提出的假说较多，但其确切病因目前尚未完全明了，主要表现为认知、情绪及行为障碍，严重时可影响患者的社会功能。据统计，我国精神分裂症患者高达780万。精神疾病造成的社会负担已经超过心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病及恶性肿瘤，位居首位。精神分裂症主要治疗手段是药物治疗配合心理疗法。药物治疗分为经典抗精神病药物及非经典抗精神病药物两大类。经典抗精神病药物主要作用机制为阻断多巴胺D2受体来改善阳性症状，但对阴性症状却无能为力，同时经典抗精神病药物对去甲肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、组胺受体亦产生阻滞功能，会出现锥体外系反应的副作用，限制了其在临床中的广泛应用。基于上述缺陷，各研究机构们相继开发出非经典抗精神病药物。此类药物对5-羟色胺受体（5-hydroxy trptamine receptor）有较强的作用，能明显改善精神分裂症患者的阳性症状和阴性症状以及认知功能。非经典抗精神病药物目前已研发到第2代。第2代抗精神病药物已经展示出优于第1代抗精神病药物的诸多优势，如具有减少复发的特点、安全性更高，因此逐步成为精神分裂症的一线治疗药物。
帕利哌酮是利培酮的体内主要活性代谢产物。帕利哌酮缓释片[1]是2006年12月20日由美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市的又一治疗精神分裂症的第2代抗精神病药物，于2009年2月14日在我国上市，随机、双盲、平行对照、多中心的临床研究[2-4]提示帕利哌酮缓释片治疗急性精神分裂症的疗效与奥氮平相当，且较少引起嗜睡、肝功能异常及脂代谢异常等不良反应。本研究通过帕利哌酮缓释片与利培酮进行比较，评价帕利哌酮缓释片用于精神分裂症的疗效和安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年11月～2010年10月浙江省金华市第二医院精神科住院或门诊治疗的精神分裂症患者86例，诊断均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（chinese classification of mental disorders version 3，CCMD-3）[5]中精神分裂症诊断标准，且阳性症状和阴性症状量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）≥60分。排除标准：（1） 乙醇、药物滥用或依赖者；（2）脑、肺、心、肝、肾等重要脏器器质性疾病者；（3）近2周内使用短效抗精神病药及4周内使用长效抗精神病药物者；（4）病史资料缺失严重；（5）患者家属不配合。采用随机数字表法将86例精神分裂症随机分为治疗组和对照组。两组患者一般资料：治疗组43例，男20例，女23例，年龄18～65岁，平均（39.2±6.9）岁，病程3个月～15年，平均（7.9±5.5）年，住院次数平均（2.6±1.6）次；对照组43例，男21例，女22例，年龄18～61岁，平均（38.8±7.1）岁，病程3个月～14年，平均（7.5±5.3）年，住院次数平均（2.7±1.5）次。两组患者在性别、年龄、病程、住院情况等一般资料方面比较差异无统计学意义，具有可比性 （均P﹥0.05）。
1.2 方法
治疗组予用帕利哌酮缓释片（商品名：芮达，美国ALZA Corporation公司生产，进口药品注册证号：3 mg H20080549；6 mg H20080550），起始剂量6 mg/d，在1周后根据病情需要调整为（3～12）mg/d治疗，平均剂量（7.41±2.21）mg/d[6]。对照组予利培酮 （商品名：维思通，生产厂商：西安杨森制药有限公司生产，批准文号：国药准字 H20010310），起始量为2 mg/d，根据病情变化情况两周内调整为（4～6） mg/d，平均剂量（5.1±0.21）mg/d；治疗组和对照组患者病程均相同，均为8周。治疗中视病情变化情况灵活给予苯二氮■类药物、盐酸苯海索等行对症处理，并将用药情况详细记录。
1.3 疗效评定
以PANSS在治疗前及治疗后第2、4、6、8周末进行临床疗效评定。PANSS量表于1987年问世，可以用来定量精神分裂症患者症状的标准化，该量表共30项，包括阳性症状量表7项 （分为是敌对性、妄想、幻觉行为、概念紊乱、兴奋、猜疑、夸大），阴性症状量表7项 （分为是情感退缩、情感迟钝、情感交流障碍、被动所致社会退缩、刻板思维、交谈缺乏自主性及流畅性、抽象思维障碍），精神病理量表16项 （分为是关注身体健康、焦虑、紧张、自罪感、作态、动作迟缓、抑郁、不合作、不寻常思维、定向障碍、判断和自知力缺乏、注意障碍、意志障碍、冲动控制障碍、主动回避社交、先占观念），此外还有愤怒、延迟满足困难、情感不稳三个补充项目以评估精神分裂症患者的攻击危险性，但补充项目不计入总分。PANSS总分与患者病情严重程度相关。经多年来的临床实践证明此量表具有较好的信效度。疗效判定标准参考相关文献报道[7]。由本院两名高年资精神科主治医师进行评分，此两名精神科主治医师一致性试验Kappa 值为0.89。副反应量表 （treatment emergent symptom scale，TESS）同时评估两药的不良反应。TESS量表是1973年美国国家心理健康研究所 （National Institute of Mental Health）编制，TESS量表由若干常见的症状、体征以及实验室检查结果有机构成，与同类相比，TESS量表在临床上运用最为广泛。治疗前、中、后均进行血常规、肝功能、肾功能、空腹血糖、餐后2 h血糖、常规12导联心电图及体重监测。 1.4 统计学处理
采用SPSS 11.0 for windows统计学软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，用t检验；计数资料的比较根据具体情况采用χ2检验或四格表确切概率法；等级资料的比较采用Mann-Whitney U检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
治疗8周后，治疗组痊愈18例 （41.86%），显著进步16例 （37.21%），好转5例（11.63%），无效4例 （9.30%），有效率79.07%；对照组痊愈15例 （34.88%），显著进步18例 （41.86%），好转6例 （13.95%），无效4例 （9.30%），有效率76.74%。两组有效率比较，差异无统计学意义（Z=-0.567，P = 0.571）。从表1可知，与治疗前相比，治疗后第2、4、6、8周末的PANSS评分均明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后第2周末，治疗组评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。
2.2 药物不良反应
治疗组和对照组患者均出现副作用，但都在用药初期，且副作用程度较轻，患者均可耐受，经处理后副作用均消失，两组患者均能坚持完成8周的疗程，无一例患者脱落。两组患者治疗前后，血常规、肝功能、肾功能、空腹血糖、餐后2 h血糖、常规12导联心电图检查均未见明显异常。治疗组与对照组的副反应发生率分别为34.88% （15/43）和79.07% （34/43），两组比较差异有统计学意义 （χ2=17.12，P = 0.00）。见表2。由表2可见，与对照组比较，锥体外系反应发生率治疗组显著降低，差异有统计学意义 （χ2=4.468，P = 0.035）。治疗组发生内分泌改变、体重增加、嗜睡亦显著低于对照组，差异均有统计学意义（χ2=4.468，P = 0.035）。
3 讨论
帕利哌酮缓释片其外形类似于胶囊，是第一个应用渗透性释放给药系统（osmotic-controlled release oral delivery system，OROS）控释技术的抗精神病药[8-10]。帕利哌酮缓释片由半透性膜和药芯包裹粉衣层构成，其中药芯由含有药物及赋形剂的药物层及渗透活性物质层组成。药物层的两端的顶部各有一个激光打孔，每层均有水分散性包衣。在胃肠道内，水分散性包衣迅速溶浊，半透膜使水以特定的速度进入片内，控制释药速率。OROS技术已经应用于多种药物的制剂中，实践证明OROS剂型药物的胃肠道安全性高。OROS技术可持续24 h释放药物，减少血药浓度峰-谷的波动，短期内即可达到有效血药浓度。
作为一种新的非典型抗精神病药，帕利哌酮缓释片正逐步应用到精神分裂症的临床治疗中。它的作用机制可能与D2受体、5-HT2A、5-HTlA、5-HT2C、5-HTlD受体及肾上腺素α1、α2、组胺H1受体的拮抗有关[11-13]。帕利哌酮很少在肝脏内进行生物代谢，因此能最大程度地缓解药物与药物间的相互作用。本研究数据表明，帕利哌酮缓释片可有效改善精神分裂症患者的阳性症状、阴性症状、精神病理。且起效快，从治疗第2周末开始起效，治疗8周后有效率为79.07%，疗效满意。
另外，帕利哌酮缓释片对胆碱能M受体和肾上腺素β1、β2受体没有亲和力，故较少出现口干、便秘、心血管方面等不良反应，对记忆等认知功能的干扰也小。本研究中，治疗组不良反应发生率明显低于对照组，提示帕利哌酮缓释片用药安全性较高，帕利哌酮缓释片的主要不良反应为锥体外系反应，表现为震颤麻痹和静坐不能等，但程度较轻，对日常生活无明显影响；而利培酮的主要不良反应为锥体外系反应、嗜睡、体重增加、内分泌改变等。帕利哌酮缓释片说明书提示其可能增加老年痴呆患者的死亡率，本研究中未纳入老年痴呆患者，因此未能观察到此不良反应。亦有临床试验发现帕利哌酮缓释片可引起QT间期延长，因此不能与有延长QT间期药理作用的药物合用，本研究中常规12导联心电图均未见明显异常。有文献报道[14]帕利哌酮缓释片有使催乳素水平升高的不良反应，且与剂量相关。但本研究中尚未观察到患者主诉催乳素升高的相关症状、体征，其原因在于本研究中女性患者较少，且观察时间较短，未能反映中长期用药对患者催乳素水平及相关症状的影响。有学者研究指出[15-17]，尽管帕利哌酮缓释片能使患者催乳素水平升高，但较少出现与催乳素水平升高相关的溢乳、停经等严重不良反应。因此帕利哌酮缓释片对女性催乳素的影响有待后继进一步研究。
本研究结果提示，帕利哌酮缓释片用于精神分裂症的治疗疗效确切，不良反应轻微，因此患者的依从性强，精神科临床医生在临床上治疗精神分裂症时可根据具体情况选用。
[参考文献]
[1] Chue PS，Mackenzie EM，Chue JA，et al. The pharmacology and formulation of paliperidone extended release[J]. Expert Rev Neurother，2012，12（12）：1399-1410.
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（收稿日期：2013-01-18）
[关键词] 帕利哌酮缓释片；利培酮；精神分裂症；安全性
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）15-0149-03
精神分裂症（schizophrenia）是一种常见的精神疾病，关于其发病机制，学者提出的假说较多，但其确切病因目前尚未完全明了，主要表现为认知、情绪及行为障碍，严重时可影响患者的社会功能。据统计，我国精神分裂症患者高达780万。精神疾病造成的社会负担已经超过心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病及恶性肿瘤，位居首位。精神分裂症主要治疗手段是药物治疗配合心理疗法。药物治疗分为经典抗精神病药物及非经典抗精神病药物两大类。经典抗精神病药物主要作用机制为阻断多巴胺D2受体来改善阳性症状，但对阴性症状却无能为力，同时经典抗精神病药物对去甲肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、组胺受体亦产生阻滞功能，会出现锥体外系反应的副作用，限制了其在临床中的广泛应用。基于上述缺陷，各研究机构们相继开发出非经典抗精神病药物。此类药物对5-羟色胺受体（5-hydroxy trptamine receptor）有较强的作用，能明显改善精神分裂症患者的阳性症状和阴性症状以及认知功能。非经典抗精神病药物目前已研发到第2代。第2代抗精神病药物已经展示出优于第1代抗精神病药物的诸多优势，如具有减少复发的特点、安全性更高，因此逐步成为精神分裂症的一线治疗药物。
帕利哌酮是利培酮的体内主要活性代谢产物。帕利哌酮缓释片[1]是2006年12月20日由美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市的又一治疗精神分裂症的第2代抗精神病药物，于2009年2月14日在我国上市，随机、双盲、平行对照、多中心的临床研究[2-4]提示帕利哌酮缓释片治疗急性精神分裂症的疗效与奥氮平相当，且较少引起嗜睡、肝功能异常及脂代谢异常等不良反应。本研究通过帕利哌酮缓释片与利培酮进行比较，评价帕利哌酮缓释片用于精神分裂症的疗效和安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年11月～2010年10月浙江省金华市第二医院精神科住院或门诊治疗的精神分裂症患者86例，诊断均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（chinese classification of mental disorders version 3，CCMD-3）[5]中精神分裂症诊断标准，且阳性症状和阴性症状量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）≥60分。排除标准：（1） 乙醇、药物滥用或依赖者；（2）脑、肺、心、肝、肾等重要脏器器质性疾病者；（3）近2周内使用短效抗精神病药及4周内使用长效抗精神病药物者；（4）病史资料缺失严重；（5）患者家属不配合。采用随机数字表法将86例精神分裂症随机分为治疗组和对照组。两组患者一般资料：治疗组43例，男20例，女23例，年龄18～65岁，平均（39.2±6.9）岁，病程3个月～15年，平均（7.9±5.5）年，住院次数平均（2.6±1.6）次；对照组43例，男21例，女22例，年龄18～61岁，平均（38.8±7.1）岁，病程3个月～14年，平均（7.5±5.3）年，住院次数平均（2.7±1.5）次。两组患者在性别、年龄、病程、住院情况等一般资料方面比较差异无统计学意义，具有可比性 （均P﹥0.05）。
1.2 方法
治疗组予用帕利哌酮缓释片（商品名：芮达，美国ALZA Corporation公司生产，进口药品注册证号：3 mg H20080549；6 mg H20080550），起始剂量6 mg/d，在1周后根据病情需要调整为（3～12）mg/d治疗，平均剂量（7.41±2.21）mg/d[6]。对照组予利培酮 （商品名：维思通，生产厂商：西安杨森制药有限公司生产，批准文号：国药准字 H20010310），起始量为2 mg/d，根据病情变化情况两周内调整为（4～6） mg/d，平均剂量（5.1±0.21）mg/d；治疗组和对照组患者病程均相同，均为8周。治疗中视病情变化情况灵活给予苯二氮■类药物、盐酸苯海索等行对症处理，并将用药情况详细记录。
1.3 疗效评定
以PANSS在治疗前及治疗后第2、4、6、8周末进行临床疗效评定。PANSS量表于1987年问世，可以用来定量精神分裂症患者症状的标准化，该量表共30项，包括阳性症状量表7项 （分为是敌对性、妄想、幻觉行为、概念紊乱、兴奋、猜疑、夸大），阴性症状量表7项 （分为是情感退缩、情感迟钝、情感交流障碍、被动所致社会退缩、刻板思维、交谈缺乏自主性及流畅性、抽象思维障碍），精神病理量表16项 （分为是关注身体健康、焦虑、紧张、自罪感、作态、动作迟缓、抑郁、不合作、不寻常思维、定向障碍、判断和自知力缺乏、注意障碍、意志障碍、冲动控制障碍、主动回避社交、先占观念），此外还有愤怒、延迟满足困难、情感不稳三个补充项目以评估精神分裂症患者的攻击危险性，但补充项目不计入总分。PANSS总分与患者病情严重程度相关。经多年来的临床实践证明此量表具有较好的信效度。疗效判定标准参考相关文献报道[7]。由本院两名高年资精神科主治医师进行评分，此两名精神科主治医师一致性试验Kappa 值为0.89。副反应量表 （treatment emergent symptom scale，TESS）同时评估两药的不良反应。TESS量表是1973年美国国家心理健康研究所 （National Institute of Mental Health）编制，TESS量表由若干常见的症状、体征以及实验室检查结果有机构成，与同类相比，TESS量表在临床上运用最为广泛。治疗前、中、后均进行血常规、肝功能、肾功能、空腹血糖、餐后2 h血糖、常规12导联心电图及体重监测。 1.4 统计学处理
采用SPSS 11.0 for windows统计学软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，用t检验；计数资料的比较根据具体情况采用χ2检验或四格表确切概率法；等级资料的比较采用Mann-Whitney U检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
治疗8周后，治疗组痊愈18例 （41.86%），显著进步16例 （37.21%），好转5例（11.63%），无效4例 （9.30%），有效率79.07%；对照组痊愈15例 （34.88%），显著进步18例 （41.86%），好转6例 （13.95%），无效4例 （9.30%），有效率76.74%。两组有效率比较，差异无统计学意义（Z=-0.567，P = 0.571）。从表1可知，与治疗前相比，治疗后第2、4、6、8周末的PANSS评分均明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后第2周末，治疗组评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。
2.2 药物不良反应
治疗组和对照组患者均出现副作用，但都在用药初期，且副作用程度较轻，患者均可耐受，经处理后副作用均消失，两组患者均能坚持完成8周的疗程，无一例患者脱落。两组患者治疗前后，血常规、肝功能、肾功能、空腹血糖、餐后2 h血糖、常规12导联心电图检查均未见明显异常。治疗组与对照组的副反应发生率分别为34.88% （15/43）和79.07% （34/43），两组比较差异有统计学意义 （χ2=17.12，P = 0.00）。见表2。由表2可见，与对照组比较，锥体外系反应发生率治疗组显著降低，差异有统计学意义 （χ2=4.468，P = 0.035）。治疗组发生内分泌改变、体重增加、嗜睡亦显著低于对照组，差异均有统计学意义（χ2=4.468，P = 0.035）。
3 讨论
帕利哌酮缓释片其外形类似于胶囊，是第一个应用渗透性释放给药系统（osmotic-controlled release oral delivery system，OROS）控释技术的抗精神病药[8-10]。帕利哌酮缓释片由半透性膜和药芯包裹粉衣层构成，其中药芯由含有药物及赋形剂的药物层及渗透活性物质层组成。药物层的两端的顶部各有一个激光打孔，每层均有水分散性包衣。在胃肠道内，水分散性包衣迅速溶浊，半透膜使水以特定的速度进入片内，控制释药速率。OROS技术已经应用于多种药物的制剂中，实践证明OROS剂型药物的胃肠道安全性高。OROS技术可持续24 h释放药物，减少血药浓度峰-谷的波动，短期内即可达到有效血药浓度。
作为一种新的非典型抗精神病药，帕利哌酮缓释片正逐步应用到精神分裂症的临床治疗中。它的作用机制可能与D2受体、5-HT2A、5-HTlA、5-HT2C、5-HTlD受体及肾上腺素α1、α2、组胺H1受体的拮抗有关[11-13]。帕利哌酮很少在肝脏内进行生物代谢，因此能最大程度地缓解药物与药物间的相互作用。本研究数据表明，帕利哌酮缓释片可有效改善精神分裂症患者的阳性症状、阴性症状、精神病理。且起效快，从治疗第2周末开始起效，治疗8周后有效率为79.07%，疗效满意。
另外，帕利哌酮缓释片对胆碱能M受体和肾上腺素β1、β2受体没有亲和力，故较少出现口干、便秘、心血管方面等不良反应，对记忆等认知功能的干扰也小。本研究中，治疗组不良反应发生率明显低于对照组，提示帕利哌酮缓释片用药安全性较高，帕利哌酮缓释片的主要不良反应为锥体外系反应，表现为震颤麻痹和静坐不能等，但程度较轻，对日常生活无明显影响；而利培酮的主要不良反应为锥体外系反应、嗜睡、体重增加、内分泌改变等。帕利哌酮缓释片说明书提示其可能增加老年痴呆患者的死亡率，本研究中未纳入老年痴呆患者，因此未能观察到此不良反应。亦有临床试验发现帕利哌酮缓释片可引起QT间期延长，因此不能与有延长QT间期药理作用的药物合用，本研究中常规12导联心电图均未见明显异常。有文献报道[14]帕利哌酮缓释片有使催乳素水平升高的不良反应，且与剂量相关。但本研究中尚未观察到患者主诉催乳素升高的相关症状、体征，其原因在于本研究中女性患者较少，且观察时间较短，未能反映中长期用药对患者催乳素水平及相关症状的影响。有学者研究指出[15-17]，尽管帕利哌酮缓释片能使患者催乳素水平升高，但较少出现与催乳素水平升高相关的溢乳、停经等严重不良反应。因此帕利哌酮缓释片对女性催乳素的影响有待后继进一步研究。
本研究结果提示，帕利哌酮缓释片用于精神分裂症的治疗疗效确切，不良反应轻微，因此患者的依从性强，精神科临床医生在临床上治疗精神分裂症时可根据具体情况选用。
[参考文献]
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（收稿日期：2013-01-18）