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[摘要] 目的 研究结直肠癌患者发生细菌移位时的降钙素原（procalcitonin，PCT）水平。 方法 选取我院2015年5月～2016年10月结直肠癌患者52例，检测其白细胞（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP），并进行统计学分析。 结果 31例（59%）患者PCT增高，其中10例腹水微生物培养阳性，PCT与WBC、ESR、CRP呈正相关，发生远端转移患者的PCT较高（P=0.01），PCT与腹水微生物培养无相关性。 结论 PCT有助于诊断结肠直肠癌细菌移位的炎症反应。
[关键词] 细菌移位；结直肠癌；降钙素原；C反应蛋白；白细胞
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）06-0121-03
[Abstract] Objective To investigate the level of procalcitonin（PCT） when bacterial translocation occurred in patients with colorectal carcinoma（CC）. Methods A total of 52 patients with CC in our hospital from May 2015 to October 2016 were selected. Their levels of white blood cell（WBC）， erythrocyte sedimentation rate（ESR）， PCT and C-reaction protein（CRP） were assessed and analyzed by statistical methods. Results The level of PCT in 31 patients（59%） increased， and results of ascites microbial cultivation in 10 of them were positive. The level of PCT was positively correlated with the levels of WBC， ESR and CRP. The level of PCT was higher in patients with distant metastasis（P=0.01）. There was no association between the level of PCT and the result of ascites microbial cultivation. Conclusion The level of PCT was helpful with the diagnosis of bacterial translocation in CC.
[Key words] Bacterial Translocation； Colorectal Carcinoma； Procalcitonin； C-reaction Protein； White Blood Cell
腸道细菌移位（bacterial translocation）是指肠道细菌及其产物从肠腔移位至肠系膜或其他肠外器官的过程[1]。结直肠癌患者由于肠黏膜屏障的破坏易出现肠道细菌移位，一些研究表明肠道细菌移位与全身炎症反应综合症（SIRS）或其他感染综合征有关[2]，SIRS 实质是机体释放过多的炎症介质及细胞因子使许多生理及免疫通路被激活，引起炎症失控和免疫紊乱[3]。肠道细菌移位在SIRS 的发生过程中促进关键性介质的释放，可进一步发展为多器官功能障碍综合征（MODS）。还有一些研究表明结直肠癌患者细菌移位可引起免疫功能紊乱，从而易于出现腹腔外细菌转移，严重危及生命。
降钙素原（PCT）是细菌感染早期特异性的标志物，能监测机体应答和疗效观察[4]。作为一种感染标志物，由于其灵敏度高于其他炎症标志物[C反应蛋白（CRP），白细胞（WBC），白介素-6（IL-6）][5]，因此结肠直肠癌患者术后监测PCT可降低感染引起的死亡率，且其对SIRS有较高的阴性预测值，可根据PCT结果判断是否应用抗菌药物进行治疗[6]。由于非感染性疾病中PCT一般不升高，因此我们将PCT用于监测结肠直肠癌患者的感染状态，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2015年5月～2016年10月52例结直肠癌患者，诊断均经影像学检查及病理组织学确诊，其中男37例，占71%，女15例，占29%。平均年龄（56±9）岁，肿瘤位于直肠的患者占65%，肿瘤位于结肠的患者占35%，其中10例患者发生远处转移。排除活动性炎症者、入院前接受抗生素治疗者、已接受放疗或化疗者。
1.2 仪器与方法
PCT采用法国生物梅里埃VIDAS全自动免疫分析仪测定（免疫荧光定量法），WBC采用迈瑞-5500全自动血细胞分析仪计数，红细胞沉降率（ESR）采用Caretium XC-A30型自动血沉仪检测，CRP采用贝克曼2700全自动生化分析仪检测，微生物培养采用法国梅里埃VITEK 2微生物鉴定和药敏系统进行培养及鉴定。
1.3 方法
入院时空腹采集患者血清，检测血液PCT、WBC、ESR和CRP水平，术中收集腹水进行微生物培养，各项目严格按照操作规程检测。
1.4 统计学方法
采用SPSS13.0统计学软件对数据进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，参数相关性采用Spearman进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者術前血液PCT、WBC、ESR和CRP炎症标志物水平及CEA值
患者术前血液PCT、WBC、ESR和CRP炎症标志物水平及CEA值如下：PCT（4.7±1.4）ng/mL，WBC（8.4±2.5）×109/L，ESR（44.0±9.1）mm/h，CRP（10.90±1.30）mg/L，CEA（13.2±2.4）ng/mL；52例患者中有31例（59.0%）患者PCT增高。
2.2 PCT与其他炎症标志物回归分析
PCT与其他炎症标志物具有正相关性（WBC：P= 0.01，CRP：P=0.03，ESR：P=0.02）。患者有远端肿瘤转移时PCT 明显升高（P=0.01）。见表1。
2.3 腹水培养结果与炎症标志物相关性分析
患者术中收集腹水进行微生物培养，其中10例培养阳性，分析炎症标志物与腹水培养结果，发现PCT 与腹水培养阳性结果无相关性（P=0.219）。见表2。
3 讨论
我国结直肠癌近年来发病率明显上升，目前已经位于恶性肿瘤发病率的第五位，手术为治疗首选方式[7]。结直肠癌患者存在明显的肠道菌群失衡，双歧杆菌与大肠杆菌比值倒置，患者肠道功能减退，易诱发细菌移位[8]。研究发现细菌移位常通过淋巴结转移细菌，但也可通过血液或黏膜发生细菌移位。
肠道是维持人体消化、吸收、分泌、免疫的重要器官，但也含有大量的细菌和内毒素，正常肠壁屏障能阻止肠道内毒素及肠道内细菌扩散至肠道外，研究表明，肿瘤、应激和肠道感染状态下均可导致肠黏膜屏障功能损伤，最早表现出肠黏膜通透性增高[9]，结直肠癌可使肠道屏障功能受损，肠腔内毒素及细菌等可穿过肠黏膜入血或侵犯邻近组织器官。
大量研究表明腹部手术后细菌移位也会增加[10]，因此我们尝试研究一些炎症标志物来早期评估细菌移位，CRP、WBC计数是常见的炎症标志物，但在区分细菌感染或者病毒感染的作用中敏感度和特异度不高。微生物培养细菌生长缓慢或难以生长，耗时长，敏感性低。PCT是含116个氨基酸的无激素活性糖蛋白，在生理情况下由甲状腺-C细胞产生，是一种非固醇类抗炎物质，在调控细胞因子网络中发挥着重要作用，健康人PCT血液中的含量很低，在细菌、真菌等感染性疾病中PCT含量会升高或持续升高，且与感染的程度、进展或消退呈正相关，但在病毒感染、慢性非生物性炎症、癌性发热、药热、自身免疫性疾病及手术创伤患者的PCT水平一般不升高或仅有轻度升高[11]。研究表明PCT 在临床上用于判断细菌感染具有很高的特异性[12]，大部分实验室将PCT cut off 值设为1.0 ng/mL[13]。
在本研究中，59%的结直肠癌患者PCT增高，表明结直肠癌患者的细菌移位很常见。研究普遍认为，结直肠癌、化脓性感染、接受放疗化疗、阻塞性黄疸、母乳喂养婴儿等常发生细菌移位。PCT与其他炎症标志物有显著相关性（WBC：P=0.01，CRP：P=0.03，ESR：P=0.02），表明PCT可有效发现结直肠癌患者的细菌移位，且诊断价值高于CRP、WBC。
此外，Kallio R等[14]研究也发现，存在远处转移的恶性肿瘤患者，其PCT 水平明显升高，可能与肿瘤组织自身可释放肿瘤坏死因子有关，肿瘤坏死因子进一步刺激炎症因子增加进而导致 PCT升高，我们的结果也显示PCT与远端转移和肿瘤分级有相关性，一些研究中也发现PCT增高与远端肝转移相关[15]，且免疫系统功能与结肠癌患者的预后相关[10]。
患者腹水培养阳性与WBC、ESR、CRP、PCT无相关性，表明细菌移位到腹腔不是很常见，而淋巴转移途径更普遍。尽管先前研究表明细菌移位与化脓性感染并发症相关连，但在我们研究中发现PCT增高或腹水培养阳性并没有增加术后并发症的发生和延长术后留院观察时间。
因此我们的研究表明PCT是检测结直肠癌患者发生细菌移位的一个较好炎症指标，国内也有相关报道PCT 值变化可成为早期推测结直肠癌术后并发症的实验室检验指标，其与体内炎症反应、肠道内多种因子变化及肠功能关系密切，可提前指导治疗[16]，具体机制仍需进一步研究。
[参考文献]
[1] 王彤，田巍. 肠道细菌移位的研究进展[J].医学研究杂志，2011，40（9）：15-17.
[2] Takesue Y，Kakehashi M，Ohge H，et al.Bacterial translo-cation：Not a clinically relevant phenomenon in colorectal cancer[J]. World J Surg，2005，29（2）：198-202.
[3] 陈霞.全身炎症反应综合征的研究进展[J].临床医药实践，2011，19（8B）：1087-1088.
[4] Christ-Crain M，Stolz D，Bingisser R，et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia：A randomized trial[J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，174 （1）：84-93.
[5] Sarbinowski R，Arvidsson S，Tylman M，et al. Plasma concentration of procalcitonin and systemic inflammatory response syndrome after colorectal surgery[J]. Acta Anae-sthesiol Scand，2005，49（2）：191-196. [6] Giaccaglia V，Salvi PF，Antonelli MS，et al. Procalcitonin reveals early dehiscence in colorectal surgery： The PREDICS study[J]. Ann Surg，2016，263（5）：967-972.
[7] 牟亚刚，王建军，张洪伟.大肠癌术后早期胃管拔出对患者血浆降钙素原变化及对胃肠功能恢复的影响[J]. 检验医学与临床，2015，12（15）：2182-2184.
[8] 潘勇.大肠癌右半结肠切除患者肠道菌群变化及意义[J].山东医药，2017，57（12）：48-50.
[9] Bjarnason I，Mac Pherson A，Hollander D. Intestinal，permeability：An overview[J]. Gastroenterology，1995，108（5）：1566-1581.
[10] Gao Y，Yu KJ，Kang K，et al. Procalcitionin as a diagnostic marker to distinguish upper and lower gastrointestinal perforation[J].World J Gastroenterol，2017，23（24）：4422-4427.
[11] 鲁君艳，姜志刚，王鹏，等. 降钙素原在新生儿败血症中的诊断作用[J]. 社区医学杂志，2017，15（21）：20-22.
[12] Dou YH，Du JK，Liu HL，et al. The role of procalcitonin in the identification of invasive fungal infection-a systemic review and meta-analysis[J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2013，76（4）：464-469
[13] 鲁君艳，姜志刚，周维新，等. 血清降钙素原在儿童社区获得性肺炎诊断中的意义[J]. 检验医学，2013，28（1）：40-43.
[14] Kallio R，Surcel HM，Bloigu A，et al. C-reactive protein，procalcitonin and interleukin-8 in the primary diagnosis of infections in cancer patients[J]. Eur J Cancer，2000，36（7）：889-894
[15] 賴晓兰，黄传钱，聂雪坤. 降钙素原与大肠癌肝转移的关系研究[J].现代生物医学进展，2016，26（16）：7158-7161.
[16] 晏德昌，蔡银忠，许克勤，等.血清降钙素原与结直肠癌术后并发症的相关性分析[J].中国现代医生，2015，53（19）：83-86.
（收稿日期：2017-07-25）
[关键词] 细菌移位；结直肠癌；降钙素原；C反应蛋白；白细胞
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）06-0121-03
[Abstract] Objective To investigate the level of procalcitonin（PCT） when bacterial translocation occurred in patients with colorectal carcinoma（CC）. Methods A total of 52 patients with CC in our hospital from May 2015 to October 2016 were selected. Their levels of white blood cell（WBC）， erythrocyte sedimentation rate（ESR）， PCT and C-reaction protein（CRP） were assessed and analyzed by statistical methods. Results The level of PCT in 31 patients（59%） increased， and results of ascites microbial cultivation in 10 of them were positive. The level of PCT was positively correlated with the levels of WBC， ESR and CRP. The level of PCT was higher in patients with distant metastasis（P=0.01）. There was no association between the level of PCT and the result of ascites microbial cultivation. Conclusion The level of PCT was helpful with the diagnosis of bacterial translocation in CC.
[Key words] Bacterial Translocation； Colorectal Carcinoma； Procalcitonin； C-reaction Protein； White Blood Cell
腸道细菌移位（bacterial translocation）是指肠道细菌及其产物从肠腔移位至肠系膜或其他肠外器官的过程[1]。结直肠癌患者由于肠黏膜屏障的破坏易出现肠道细菌移位，一些研究表明肠道细菌移位与全身炎症反应综合症（SIRS）或其他感染综合征有关[2]，SIRS 实质是机体释放过多的炎症介质及细胞因子使许多生理及免疫通路被激活，引起炎症失控和免疫紊乱[3]。肠道细菌移位在SIRS 的发生过程中促进关键性介质的释放，可进一步发展为多器官功能障碍综合征（MODS）。还有一些研究表明结直肠癌患者细菌移位可引起免疫功能紊乱，从而易于出现腹腔外细菌转移，严重危及生命。
降钙素原（PCT）是细菌感染早期特异性的标志物，能监测机体应答和疗效观察[4]。作为一种感染标志物，由于其灵敏度高于其他炎症标志物[C反应蛋白（CRP），白细胞（WBC），白介素-6（IL-6）][5]，因此结肠直肠癌患者术后监测PCT可降低感染引起的死亡率，且其对SIRS有较高的阴性预测值，可根据PCT结果判断是否应用抗菌药物进行治疗[6]。由于非感染性疾病中PCT一般不升高，因此我们将PCT用于监测结肠直肠癌患者的感染状态，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2015年5月～2016年10月52例结直肠癌患者，诊断均经影像学检查及病理组织学确诊，其中男37例，占71%，女15例，占29%。平均年龄（56±9）岁，肿瘤位于直肠的患者占65%，肿瘤位于结肠的患者占35%，其中10例患者发生远处转移。排除活动性炎症者、入院前接受抗生素治疗者、已接受放疗或化疗者。
1.2 仪器与方法
PCT采用法国生物梅里埃VIDAS全自动免疫分析仪测定（免疫荧光定量法），WBC采用迈瑞-5500全自动血细胞分析仪计数，红细胞沉降率（ESR）采用Caretium XC-A30型自动血沉仪检测，CRP采用贝克曼2700全自动生化分析仪检测，微生物培养采用法国梅里埃VITEK 2微生物鉴定和药敏系统进行培养及鉴定。
1.3 方法
入院时空腹采集患者血清，检测血液PCT、WBC、ESR和CRP水平，术中收集腹水进行微生物培养，各项目严格按照操作规程检测。
1.4 统计学方法
采用SPSS13.0统计学软件对数据进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，参数相关性采用Spearman进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者術前血液PCT、WBC、ESR和CRP炎症标志物水平及CEA值
患者术前血液PCT、WBC、ESR和CRP炎症标志物水平及CEA值如下：PCT（4.7±1.4）ng/mL，WBC（8.4±2.5）×109/L，ESR（44.0±9.1）mm/h，CRP（10.90±1.30）mg/L，CEA（13.2±2.4）ng/mL；52例患者中有31例（59.0%）患者PCT增高。
2.2 PCT与其他炎症标志物回归分析
PCT与其他炎症标志物具有正相关性（WBC：P= 0.01，CRP：P=0.03，ESR：P=0.02）。患者有远端肿瘤转移时PCT 明显升高（P=0.01）。见表1。
2.3 腹水培养结果与炎症标志物相关性分析
患者术中收集腹水进行微生物培养，其中10例培养阳性，分析炎症标志物与腹水培养结果，发现PCT 与腹水培养阳性结果无相关性（P=0.219）。见表2。
3 讨论
我国结直肠癌近年来发病率明显上升，目前已经位于恶性肿瘤发病率的第五位，手术为治疗首选方式[7]。结直肠癌患者存在明显的肠道菌群失衡，双歧杆菌与大肠杆菌比值倒置，患者肠道功能减退，易诱发细菌移位[8]。研究发现细菌移位常通过淋巴结转移细菌，但也可通过血液或黏膜发生细菌移位。
肠道是维持人体消化、吸收、分泌、免疫的重要器官，但也含有大量的细菌和内毒素，正常肠壁屏障能阻止肠道内毒素及肠道内细菌扩散至肠道外，研究表明，肿瘤、应激和肠道感染状态下均可导致肠黏膜屏障功能损伤，最早表现出肠黏膜通透性增高[9]，结直肠癌可使肠道屏障功能受损，肠腔内毒素及细菌等可穿过肠黏膜入血或侵犯邻近组织器官。
大量研究表明腹部手术后细菌移位也会增加[10]，因此我们尝试研究一些炎症标志物来早期评估细菌移位，CRP、WBC计数是常见的炎症标志物，但在区分细菌感染或者病毒感染的作用中敏感度和特异度不高。微生物培养细菌生长缓慢或难以生长，耗时长，敏感性低。PCT是含116个氨基酸的无激素活性糖蛋白，在生理情况下由甲状腺-C细胞产生，是一种非固醇类抗炎物质，在调控细胞因子网络中发挥着重要作用，健康人PCT血液中的含量很低，在细菌、真菌等感染性疾病中PCT含量会升高或持续升高，且与感染的程度、进展或消退呈正相关，但在病毒感染、慢性非生物性炎症、癌性发热、药热、自身免疫性疾病及手术创伤患者的PCT水平一般不升高或仅有轻度升高[11]。研究表明PCT 在临床上用于判断细菌感染具有很高的特异性[12]，大部分实验室将PCT cut off 值设为1.0 ng/mL[13]。
在本研究中，59%的结直肠癌患者PCT增高，表明结直肠癌患者的细菌移位很常见。研究普遍认为，结直肠癌、化脓性感染、接受放疗化疗、阻塞性黄疸、母乳喂养婴儿等常发生细菌移位。PCT与其他炎症标志物有显著相关性（WBC：P=0.01，CRP：P=0.03，ESR：P=0.02），表明PCT可有效发现结直肠癌患者的细菌移位，且诊断价值高于CRP、WBC。
此外，Kallio R等[14]研究也发现，存在远处转移的恶性肿瘤患者，其PCT 水平明显升高，可能与肿瘤组织自身可释放肿瘤坏死因子有关，肿瘤坏死因子进一步刺激炎症因子增加进而导致 PCT升高，我们的结果也显示PCT与远端转移和肿瘤分级有相关性，一些研究中也发现PCT增高与远端肝转移相关[15]，且免疫系统功能与结肠癌患者的预后相关[10]。
患者腹水培养阳性与WBC、ESR、CRP、PCT无相关性，表明细菌移位到腹腔不是很常见，而淋巴转移途径更普遍。尽管先前研究表明细菌移位与化脓性感染并发症相关连，但在我们研究中发现PCT增高或腹水培养阳性并没有增加术后并发症的发生和延长术后留院观察时间。
因此我们的研究表明PCT是检测结直肠癌患者发生细菌移位的一个较好炎症指标，国内也有相关报道PCT 值变化可成为早期推测结直肠癌术后并发症的实验室检验指标，其与体内炎症反应、肠道内多种因子变化及肠功能关系密切，可提前指导治疗[16]，具体机制仍需进一步研究。
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[5] Sarbinowski R，Arvidsson S，Tylman M，et al. Plasma concentration of procalcitonin and systemic inflammatory response syndrome after colorectal surgery[J]. Acta Anae-sthesiol Scand，2005，49（2）：191-196. [6] Giaccaglia V，Salvi PF，Antonelli MS，et al. Procalcitonin reveals early dehiscence in colorectal surgery： The PREDICS study[J]. Ann Surg，2016，263（5）：967-972.
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[11] 鲁君艳，姜志刚，王鹏，等. 降钙素原在新生儿败血症中的诊断作用[J]. 社区医学杂志，2017，15（21）：20-22.
[12] Dou YH，Du JK，Liu HL，et al. The role of procalcitonin in the identification of invasive fungal infection-a systemic review and meta-analysis[J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2013，76（4）：464-469
[13] 鲁君艳，姜志刚，周维新，等. 血清降钙素原在儿童社区获得性肺炎诊断中的意义[J]. 检验医学，2013，28（1）：40-43.
[14] Kallio R，Surcel HM，Bloigu A，et al. C-reactive protein，procalcitonin and interleukin-8 in the primary diagnosis of infections in cancer patients[J]. Eur J Cancer，2000，36（7）：889-894
[15] 賴晓兰，黄传钱，聂雪坤. 降钙素原与大肠癌肝转移的关系研究[J].现代生物医学进展，2016，26（16）：7158-7161.
[16] 晏德昌，蔡银忠，许克勤，等.血清降钙素原与结直肠癌术后并发症的相关性分析[J].中国现代医生，2015，53（19）：83-86.
（收稿日期：2017-07-25）