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【中图分类号】R733【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2014）11
【摘要】目的 探讨预激方案（CAG方案对老年急性髓系白血病的疗效和不良反应。方法 应用CAG方案治疗老年急性髓系白血病患者32例，标准化疗方案（DA方案）治疗25例，比较两种方案的疗效和不良反应。结果CAG组与标准化疗组比较，完全缓解率、有效率差异无统计学意义（P>0.05）；与标准化疗组相比，CAG方案组骨髓恢复时间缩短，化疗相关死亡率低（P<0.05）。结论 对于老年急性髓系白血病，CAG方案疗效肯定、安全。
【关键词】CAG预激方案；标准化疗方案；老年；急性；髓系白血病
近年来，急性白血病的发生率在老年人呈上升的趋势，以急性髓性白血病（AML）为多见，约50%AML患者发病年龄在60岁以上，由于老年AML患者对化疗的耐受能力差，致使治疗效果远不及非老年患者，早期病死率高达19～29%[1-2]，成为临床治疗的一大难题。2004年5月～2008年5月，我们采用CAG预激方案对老年急性髓性白血病进行治疗，取得了较好的疗效，并与DA普通标准方案进行对比研究，结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料在我院确诊老年急性髓系白血病的患者，年龄>60岁57例。预激方案组32例，其中男20例，女12例；年龄60～78岁，平均（67.6±5.2）岁。32例中AML分型M13例、M216例，M 36例，M5 7例。普通标准化组25例，其中男16例，女9例；年龄60～77岁，平均（68.4±6.1）岁。25例中AML分型：M 15例，M 214例，M 32例，M 54例。所有患者在治疗前均经心电图、B超、X线及生化检查以排除严重的心、肺、肝肾等重要脏器功能异常。
1.2 治疗方法 预激组（CAG）重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200mg/m2 ，每日1次，皮下注射，第1～14天，在第1次注入Ara-c前开始给予。阿糖胞苷（Ara-c）l0mg/m2 ，每12小时1次，皮下注射，第1～14天。阿克拉霉素（ACR）7 mg/m2 ，每日1次，静脉注射，第1～8天。WBC>20×109/L时暂停用G-CSF，待WBC回落至1.0×109/L后再用G-CSF。连用2个疗程。DA标准化疗组：柔红霉素（DNR）40mg，每天1次，静射，第1～3天。Ara-c 50～l00mg，每12小时1次，第1～7天。连用2个疗程。
1.3 对症支持治疗 加强消毒、隔离措施，严格无菌操作，用口泰漱口液漱口保持口腔卫生，积极处理各系统并发疾患，加强营养支持及维持水电解质、酸碱平衡。在骨髓抑制期，如果Hb<60g/L或BPC<20×109/L，予以成分输血，粒细胞缺乏、并发感染者参照药敏试验，早期、足量静脉应用广谱抗生素。
1.4 疗效判定 根据张之南《血液病诊断及疗效标准》[3]将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR），CR+PR视为有效。以中性粒细胞数>1.5×109/L作为骨髓恢复指标。
1.5统计学方法应用SPSS 11.5软件分析数据。数据以均数±标准差（x±s）表示。计数数据行X2检验，组间差异比较采用t检验，组内前后比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 预激组与标准化疗组化疗疗效比较 CAG预激组完全缓解15例，部分缓解10例，未缓解7例，总有效率78.13% 。DA标准化疗组完全缓解11例，部分缓解8例，未缓解6例。两组比较，总有效率，完全缓解率差异无统计学意义（P>0.05）。见表l。
组比较，总有效率，完全缓解率差异无统计学意义（P>0.05）。见表l。
2.2 化疗相关副反应 预激组感染发热12例，2例培养出致病菌感染，分别为大肠杆菌、肺克雷伯杆菌，抗生素治疗后好转；出血8例，患者出现皮肤黏膜出血，未见重要脏器出血致死；化疗相关死亡为0例；20例患者出现不同程度的骨髓抑制；骨髓恢复时间（15.2±4.3）天。DA标准化疗组感染发热14例 ，4例培养出致病菌感染，分别为大肠杆菌、绿脓杆菌、耐藥金黄色葡萄球菌、肺克雷伯杆菌，2例因败血症致死；出血9例，其中皮肤及黏膜出血5例，消化道2例，泌尿系统出血1例，颅内出血1例致死；化疗相关死亡共3例；17例患者出现不同程度的骨髓抑制；骨髓恢复时间（21.8±6.5）天。两组比较，发热、出血及髓抑制发生率无明显区别，CAG方案组骨髓恢复时间缩短，化疗相关死亡率低，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
老年急性髓系白血病是急性髓系白血病中最常用见的类型之一。老年人随年龄增长各重要脏器功能逐渐下降，且常伴有其他基础疾病如心脑血管疾病、糖尿病、呼吸道疾病等，个体一般情况比较差，因此，对化疗的耐受力差，治疗中易出现DIC、严重感染、出血、脏器功能衰竭等并发症，影响疗效及预后。而且老年急性髓系白血病细胞生物学特性决定了它存在许多不良预后因素[4]，常规化疗疗效差，缓解率低。老年人化疗后骨髓再生理能力下降，相关并发症增加导致死亡[5]。因此是目前白血病治疗的难点。
多数学者[6-7]认为对老年急性AML用强烈化疗应持慎重态度，化疗方案应个体化，剂量宜偏小，疗程可适当延长。体外研究显示髓性白血病细胞经粒细胞集落刺激因子（G-CSF）刺激后可使G0期白血病细胞进入细胞增殖周期的S期，增加了白血病细胞对周期特异性药物的敏感性。本研究比较了CAG方案与普通标准化疗治疗老年急性髓系白血病，其有效率，完全缓解率与标准化疗组比较差异无统计学意义。但患者骨髓恢复时间缩短，化疗相关死亡率明显降低，与国内研究[8-9]一致，可见CAG方案对老年AML患者有较好的疗效。
目前认为CAG预激方案的疗效机制可能是：（1）处于G0期的细胞对抗肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀灭后，G0期的细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的依据，G-CSF受体表达于所有的AML的幼稚细胞上，G-CSF使G0期白血病细胞进入细胞周期（S期），使S期细胞数相对增加，并提高对化疗药物的敏感性性。（2）Ara-c是治疗难治性和复发性AML最有效的药物之一，它是S期特异性药物。体外试验证明，G-CSF能有效增加小剂量阿糖胞苷对髓系白血病细胞的促凋亡作用及分化作用。（3）ACR易穿过细胞膜，进入细胞并维持较高浓度，它对于多药耐药细胞有效，G-CSF可提高其治疗作用。（4）加速化疗后对中性粒细胞的恢复，缩短化疗后的粒缺期，减少严重感染发生。 我们认为CAG方案与常规方案相比，骨髓恢复时间短，化疗相关死亡率明显降低，的。对于骨髓再生能力差、脏器功能已逐渐衰退的老年患者，是较理想的诱导化疗方案之一。
参考文献
[1]Tallman M S. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novel agents[J].Hematology Am Soc Hematol Edue Program ，2005.143-150.
[2] Kantarjian H，O brien S。Cortes J，et a1.Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome： predictive prognostic models for outcome[J].Cancer，2006，106（5）：1090-1098.
[3]張之南.血液病诊断及疗效标准[M].北京：科学出版社，1998，279-285.
[4] Stone R M.The dificult problem of acute myeloid leukemia in the older adult[J].CA Cancer J Clin，2002，52（6）：363-367.
[5]刘艳艳，魏旭东.预激疗法治疗难治性急性髓细胞白血病疗效分析[J].临床血液学杂志，2005，18（1）：1931
[6]陈世伦，李敬东，刘霆等.第45届美国血液学年会纪要[J].中华内科杂志，2004，43（6）：464-468.
[7]魏旭东，刘艳艳，张丽娜等.CHG和CAG预激方案治疗复发难治性急性髓系白血病疗效的比较[J].中华血液学杂志，2006，27（1）：64-66.
[8]陆米则，沈云峰，毛玉文.CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察[J].临床血液学杂志，2007，20（2）：173-174.
[9]陈曙平，吴登蜀，赵谢兰等.预激方案与标准化疗方案治疗老年急性髓系白血病的比较观察[J].中国医学工程，2007，15（2）：175-180.
【摘要】目的 探讨预激方案（CAG方案对老年急性髓系白血病的疗效和不良反应。方法 应用CAG方案治疗老年急性髓系白血病患者32例，标准化疗方案（DA方案）治疗25例，比较两种方案的疗效和不良反应。结果CAG组与标准化疗组比较，完全缓解率、有效率差异无统计学意义（P>0.05）；与标准化疗组相比，CAG方案组骨髓恢复时间缩短，化疗相关死亡率低（P<0.05）。结论 对于老年急性髓系白血病，CAG方案疗效肯定、安全。
【关键词】CAG预激方案；标准化疗方案；老年；急性；髓系白血病
近年来，急性白血病的发生率在老年人呈上升的趋势，以急性髓性白血病（AML）为多见，约50%AML患者发病年龄在60岁以上，由于老年AML患者对化疗的耐受能力差，致使治疗效果远不及非老年患者，早期病死率高达19～29%[1-2]，成为临床治疗的一大难题。2004年5月～2008年5月，我们采用CAG预激方案对老年急性髓性白血病进行治疗，取得了较好的疗效，并与DA普通标准方案进行对比研究，结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料在我院确诊老年急性髓系白血病的患者，年龄>60岁57例。预激方案组32例，其中男20例，女12例；年龄60～78岁，平均（67.6±5.2）岁。32例中AML分型M13例、M216例，M 36例，M5 7例。普通标准化组25例，其中男16例，女9例；年龄60～77岁，平均（68.4±6.1）岁。25例中AML分型：M 15例，M 214例，M 32例，M 54例。所有患者在治疗前均经心电图、B超、X线及生化检查以排除严重的心、肺、肝肾等重要脏器功能异常。
1.2 治疗方法 预激组（CAG）重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200mg/m2 ，每日1次，皮下注射，第1～14天，在第1次注入Ara-c前开始给予。阿糖胞苷（Ara-c）l0mg/m2 ，每12小时1次，皮下注射，第1～14天。阿克拉霉素（ACR）7 mg/m2 ，每日1次，静脉注射，第1～8天。WBC>20×109/L时暂停用G-CSF，待WBC回落至1.0×109/L后再用G-CSF。连用2个疗程。DA标准化疗组：柔红霉素（DNR）40mg，每天1次，静射，第1～3天。Ara-c 50～l00mg，每12小时1次，第1～7天。连用2个疗程。
1.3 对症支持治疗 加强消毒、隔离措施，严格无菌操作，用口泰漱口液漱口保持口腔卫生，积极处理各系统并发疾患，加强营养支持及维持水电解质、酸碱平衡。在骨髓抑制期，如果Hb<60g/L或BPC<20×109/L，予以成分输血，粒细胞缺乏、并发感染者参照药敏试验，早期、足量静脉应用广谱抗生素。
1.4 疗效判定 根据张之南《血液病诊断及疗效标准》[3]将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR），CR+PR视为有效。以中性粒细胞数>1.5×109/L作为骨髓恢复指标。
1.5统计学方法应用SPSS 11.5软件分析数据。数据以均数±标准差（x±s）表示。计数数据行X2检验，组间差异比较采用t检验，组内前后比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 预激组与标准化疗组化疗疗效比较 CAG预激组完全缓解15例，部分缓解10例，未缓解7例，总有效率78.13% 。DA标准化疗组完全缓解11例，部分缓解8例，未缓解6例。两组比较，总有效率，完全缓解率差异无统计学意义（P>0.05）。见表l。
组比较，总有效率，完全缓解率差异无统计学意义（P>0.05）。见表l。
2.2 化疗相关副反应 预激组感染发热12例，2例培养出致病菌感染，分别为大肠杆菌、肺克雷伯杆菌，抗生素治疗后好转；出血8例，患者出现皮肤黏膜出血，未见重要脏器出血致死；化疗相关死亡为0例；20例患者出现不同程度的骨髓抑制；骨髓恢复时间（15.2±4.3）天。DA标准化疗组感染发热14例 ，4例培养出致病菌感染，分别为大肠杆菌、绿脓杆菌、耐藥金黄色葡萄球菌、肺克雷伯杆菌，2例因败血症致死；出血9例，其中皮肤及黏膜出血5例，消化道2例，泌尿系统出血1例，颅内出血1例致死；化疗相关死亡共3例；17例患者出现不同程度的骨髓抑制；骨髓恢复时间（21.8±6.5）天。两组比较，发热、出血及髓抑制发生率无明显区别，CAG方案组骨髓恢复时间缩短，化疗相关死亡率低，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
老年急性髓系白血病是急性髓系白血病中最常用见的类型之一。老年人随年龄增长各重要脏器功能逐渐下降，且常伴有其他基础疾病如心脑血管疾病、糖尿病、呼吸道疾病等，个体一般情况比较差，因此，对化疗的耐受力差，治疗中易出现DIC、严重感染、出血、脏器功能衰竭等并发症，影响疗效及预后。而且老年急性髓系白血病细胞生物学特性决定了它存在许多不良预后因素[4]，常规化疗疗效差，缓解率低。老年人化疗后骨髓再生理能力下降，相关并发症增加导致死亡[5]。因此是目前白血病治疗的难点。
多数学者[6-7]认为对老年急性AML用强烈化疗应持慎重态度，化疗方案应个体化，剂量宜偏小，疗程可适当延长。体外研究显示髓性白血病细胞经粒细胞集落刺激因子（G-CSF）刺激后可使G0期白血病细胞进入细胞增殖周期的S期，增加了白血病细胞对周期特异性药物的敏感性。本研究比较了CAG方案与普通标准化疗治疗老年急性髓系白血病，其有效率，完全缓解率与标准化疗组比较差异无统计学意义。但患者骨髓恢复时间缩短，化疗相关死亡率明显降低，与国内研究[8-9]一致，可见CAG方案对老年AML患者有较好的疗效。
目前认为CAG预激方案的疗效机制可能是：（1）处于G0期的细胞对抗肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀灭后，G0期的细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的依据，G-CSF受体表达于所有的AML的幼稚细胞上，G-CSF使G0期白血病细胞进入细胞周期（S期），使S期细胞数相对增加，并提高对化疗药物的敏感性性。（2）Ara-c是治疗难治性和复发性AML最有效的药物之一，它是S期特异性药物。体外试验证明，G-CSF能有效增加小剂量阿糖胞苷对髓系白血病细胞的促凋亡作用及分化作用。（3）ACR易穿过细胞膜，进入细胞并维持较高浓度，它对于多药耐药细胞有效，G-CSF可提高其治疗作用。（4）加速化疗后对中性粒细胞的恢复，缩短化疗后的粒缺期，减少严重感染发生。 我们认为CAG方案与常规方案相比，骨髓恢复时间短，化疗相关死亡率明显降低，的。对于骨髓再生能力差、脏器功能已逐渐衰退的老年患者，是较理想的诱导化疗方案之一。
参考文献
[1]Tallman M S. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novel agents[J].Hematology Am Soc Hematol Edue Program ，2005.143-150.
[2] Kantarjian H，O brien S。Cortes J，et a1.Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome： predictive prognostic models for outcome[J].Cancer，2006，106（5）：1090-1098.
[3]張之南.血液病诊断及疗效标准[M].北京：科学出版社，1998，279-285.
[4] Stone R M.The dificult problem of acute myeloid leukemia in the older adult[J].CA Cancer J Clin，2002，52（6）：363-367.
[5]刘艳艳，魏旭东.预激疗法治疗难治性急性髓细胞白血病疗效分析[J].临床血液学杂志，2005，18（1）：1931
[6]陈世伦，李敬东，刘霆等.第45届美国血液学年会纪要[J].中华内科杂志，2004，43（6）：464-468.
[7]魏旭东，刘艳艳，张丽娜等.CHG和CAG预激方案治疗复发难治性急性髓系白血病疗效的比较[J].中华血液学杂志，2006，27（1）：64-66.
[8]陆米则，沈云峰，毛玉文.CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察[J].临床血液学杂志，2007，20（2）：173-174.
[9]陈曙平，吴登蜀，赵谢兰等.预激方案与标准化疗方案治疗老年急性髓系白血病的比较观察[J].中国医学工程，2007，15（2）：175-180.